Heparin[1]
1. 개요
혈액에 대해 항응고 효과를 보이는 당의 일종으로, 처음 발견 시 간에서 분리 되었기 때문에 간을 의미하는 그리스어 접두사인 "hepa-"에서 그 이름이 유래하였다.헤파린은 대표적인 GAGs(glycosaminoglycans, 음전하를 가진 이당류 혹은 단당류가 중합된 당복합체)로 세포외기질로써 동물 조직에 존재한다. 당분자들이 길게 이어진 사슬에 황산기가 덕지덕지 붙은 형태이며 분자량과 황산기가 붙은 정도에 따라 기능이 미세하게 다르다.
통상적으로 혈장 내에 여러 단백질(혈액응고인자나 성장인자를 포함하여)과 가역적 혹은 비가역적으로 결합한다. 황산기가 가진 음전하와 당사슬이 만드는 입체적인 구조 때문에 혈장 내 단백질들과 선택적으로 상호작용 할 수 있으며 이러한 분자구조 및 메커니즘은 거의 모든 동물에 진화적으로 보존되어있다.
동물에서 추출해야 얻을 수 있기 때문에[2] 가격이 조금 비싼 편이다.
2. 사용
기본적으로 헤파린은 비분획 헤파린(unfractionated heparin)과 저분자량 헤파린(LMWH)이라는 종류가 있으며, 둘의 특징 및 메카니즘이 다르다. 이 항목에서는 비분획 헤파린에 대해서 서술하고, 아래 항목에 따로 저분자량 헤파린에 대해 서술한다.
비분획 헤파린은 안티트롬빈III(antithrombin III)의 활성화를 증가 시켜서 트롬빈(thrombin-Factor IIa)이 섬유소원(fibrinogen)에서 섬유소(fibrin)로 촉진되는 작용을 억제해 혈전증(thrombosis)을 예방하게 된다. 또한 Factor Xa을 효과적으로 억제하게 된다. 비분획 헤파린의 반감기는 약 한 시간 정도이고, 저분자량 헤파린의 경우 3시간에서 24시간까지 지속되게 된다. 헤파린을 투여할 경우 응고검사의 PTT 수치가 지연되게 된다.
항응고 작용을 하는 물질이므로 심근경색, 뇌혈관경색, 심방세동(Afib), 심부정맥 혈전증(DVT), 폐색전증(PE) 등 피의 응고를 막을 필요가 있는 경우에 예방, 치료에 사용한다. 대표적으로, 만성 신부전환자에 필수인 기계식 혈액투석시 항응고제로 투여한다. 오랫동안 혈관에 작은 튜브를 연결하면 응고 작용이 발생하는데, 인공판막을 가진 사람도 판막에 혈전이 형성되어 기능을 잃게 될 수 있다. 각종 카테터가 막히지 않도록 하는 기능으로도 쓸 수 있다.
문제점으로는 간에 상당한 악영향을 끼치는 부작용이 있다는 점. 혈관/심장수술을 하거나 인공심폐기를 장착하는데 필수적인 약품이지만 간 수치가 높으면 헤파린을 사용하지 못해서 수술이 불가능하다. 또한 출혈이 발생하거나, 헤파린 유도 저혈소판증(HIT)가 발병하기도 하며, 골다공증(osteoporosis), 임시적 탈모(alopecia) 등이 보여지기도 한다. 또한 헤파린 투여를 중단할 경우, 임시적 과응고 상태(hypercoagulable state)가 발생할수도 있다.
또한 다음과 같은 경우, 헤파린 투여를 금지하게 된다.
- 과거 헤파린 유도 저혈소판증(HIT)의 병력이 있을 경우
- 활성적인 출혈 - 위장관 출혈 및 뇌출혈 등
- 혈우병 및 혈소판 감소증(thrombocytopenia)이 보여질 경우
- 심각한 고혈압
- 최근 안구, 척추 및 뇌수술을 받은 병력이 있을 경우
헤파린을 투여하다가 출혈 등으로 인해 약물 효과를 급히 중화시켜야 할 경우 황산 프로타민(protamine sulfate)라는 약물을 이용하게 된다. 이 약물의 효과는 검증되지 않았으나, 헤파린을 중화시킬수 있는 유일한 약물이기 때문에, 심각한 출혈이 보여질 경우 투여하게 된다. 기본적으로 비분획 헤파린(unfractionated heparin)은 반감기가 매우 짧기 때문에 약 4시간 안에 그 효과가 줄어들게 된다. 이에 비해 저분자량 헤파린(LMWH)은 반감기가 비교적 길다는 점을 유의해야 한다.
보통은 주사기에 들어가는 주사제로 사용되며, 예방성의 경우 패치를 통해(subcutaneously) 투여되기도 한다. 유명한 항응고제 중에는 와파린이라는 것도 있다.
여호와의 증인의 경우 수혈을 거부하면서 보통 이 헤파린 항응고제를 요구하기도 한다.(…)[3]
천사와 악마에서는 교황을 암살하는 데 사용되었다.
3. 저분자량 헤파린(LMWH)
Enoxaprin, Dalteparin, Tinazaparin 등으로 불리는 저분자량 헤파린은 Factor Xa을 억제시켜 혈전증을 예방하게 되나, 비분획 헤파린과는 다르게 Factor IIa(Thrombin)과 혈소판의 응집 억제제의 기능은 가지지 않는다.현재 병원에서는 저분자량 헤파린이 더욱 자주 쓰이게 되는데, 이는 정맥투여가 필요없이 피하(subcutaneous)를 통해 약물의 투여가 가능하며, 골다공증 및 헤파린 유도 저혈소판증(HIT) 등의 부작용이 훨씬 적기 때문이다.
하지만 가격이 비분획 헤파린보다 더 비싸다. 또한 약물이 콩팥을 통해 배출되기 때문에 신부전(RF)이 보여지는 환자에겐 사용할수 없다.
4. 차세대 항응고제
직접 응고인자 Xa(10) 억제제(direct) - Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban 등은 말 그대로 응고인자 Xa(10)을 직접적으로 억제 하여 혈전증(thrombosis)을 예방하게 된다. 현재는 심장판막증으로 발병하지 않은 자율적 심방세동(Afib), 수술 후 환자의 심부정맥 혈전증(DVT)과 뇌졸중(stroke)의 예방을 위해 투여하게 된다.직접 트롬빈(thrombin - Factor II(2)) 억제제는 Lepirudin, Argatroban, Dabigatran 등이 있으며, 이는 헤파린 유도 저혈소판증(HIT)이 보여지는 환자에게 투여하게 된다.
[1] heparine 이 아니다. 의학도나 의사들은 -n으로 끝나는 영어 단어에 -e를 붙이는 단어인지 아닌지 엄청 헷갈려 한다. 대표적인게 -mycin 인지 -mycine인지 같은 경우. 그러나 곰팡이에서 유래한 항생제를 의미하는 -마이신은 둘 다 있다.[2] 생물공학적으로 생산할 수는 있으나, 동물세포 유래이다.[3] 항응고제 특성상 절개시 피가 멎지 않으므로 출혈량이 늘어난다. 즉, 수술 시에는 투여하면 영 좋지 않다. 실제로 수술 시 주의사항 중에 하나가 항응고제, 아스피린은 1~2주일 전부터 끊어라는 것.