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1. 개요
臨床試驗, clinical[1] trial[2]의약품이나 의료기기를 인간을 대상으로 적용하는 연구과정.
2. 상세
아직까지 현행 법률[3]에서는 '제약회사가 의약품의 허가를 받기 위해 개발하는 과정에서 안전성과 유효성을 확증하고자 시행하는 연구 절차'를 좁은 의미의 임상시험으로 정의하고 있기 때문에, 오리지널과 복제약의 생물학적 동등성을 입증하는 생동성 시험이나 이미 허가되어 판매 중인 약물을 사용한 임상연구 혹은 부작용 조사는 임상시험이 아니라고 오해하는 경우가 많다. 그러나 국제적으로 통용되는 인식으로는 모두 넓은 의미의 임상시험으로 보는 것이 맞다. 참고로 현재 식약처는 과거와는 달리 생동성 시험도 임상시험의 일종으로 간주하고 있으며 마찬가지로 동일한 수준의 안전성 확보를 요구하고 있다.[4]아래에 서술된 임상시험에 대한 설명은 좁은 의미의 임상시험, 주로 약사법 시행규칙에서 정의하는 신약허가를 위한 임상시험에 해당한다.
3. 구성
신약 개발단계는 다음과 같이 구분할 수 있다. 신약 후보물질을 발굴하여 비임상시험 후 임상시험계획(IND, Investigational New Drug)을 제출한 뒤 1상, 2상, 3상 임상시험을 거쳐 신약승인신청(NDA, New Drug Application)을 제출하여 허가당국(식약처, FDA 등) 승인을 받은 뒤 시판을 하게 된다.참고로 법의 3심제와는 숫자와 단계성에서 유사해보일 수 있으나, 그 목적과 구조가 전혀 다르다. 가장 근본적인 차이는 법의 3심제는 재판과정의 오류가능성과 재판당사자의 권익보호 등을 위해 3심까지 "갈 수도" 있다는 것이며, 1심 등의 하급심 역시 재판당사자 중 아무도 불복하지 않는다면 3심을 거친 재판과 그 효력은 동일하다. 즉, 상급심은 보충적인 역할이며, 사법제도가 공정하며 효율적으로 운영된다면 상급심까지 올라가는 재판이 많을 수록 바람직하지 못한 것이다. 그러나 임상시험의 단계는 최종단계까지 "가야만" 하는 것으로, 검증되지 않은 신약을 대상으로 바로 최종단계의 시험을 진행할 경우 지나친 비용과 위험성이 발생하므로 그 이전에 점진적으로 해당 신약이 최종단계의 시험을 받을 자격이 있는지를 확인하는 것이다. 신약개발과 임상시험이 효율적이며 합리적으로 진행된다면 최종단계까지 도달하는 신약이 많을수록 바람직한 것이다.
의약품에 대한 인허가 기관의 승인은 정식 승인과 긴급 승인으로 나뉜다. 정식 승인은 통상 승인이라고도 하며, 모든 과정의 3상 절차를 끝내야 이 승인을 획득할 자격을 가진다. 이 승인을 받은 의약품은 필요한 상황에서 광범위하게 사용할 수 있음을 의미하는 것이다. 정식 승인 하에선 사전에 고지되지 않은 포괄적인 부작용에 대해 제약사가 그 책임을 지는 것이 원칙이다.
반면, 긴급 승인은 3상을 형식적 요건이나 양적 조건만 충족 시켜 유의미한 결과가 나타났고, 의약품의 사용으로 인한 효용이 대단히 큰 경우 이뤄지는 승인이다. 긴급 승인을 위한 3상은 의약품의 효과를 확인하는 데 치중하며, 일반적인 3상 단계에서 행하는 의약품의 부작용에 대한 장기 추적, 잔여 독성에 대한 관찰 등은 시간 관계상 배제되는 경우가 많다. 긴급 승인은 인허가 당국이 규정한 조건 내에서만 사용할 수 있음을 의미하며, 긴급 승인 당시 알려진 것 외의 모든 부작용에 대해서는 제약회사가 면책 특권을 지니는 것이 원칙이다.[5] 일반적으로는, 긴급 승인이 이뤄져도 정식 승인을 위해 3상의 연장선에서 부작용과 잔여독성에 대한 추적 관찰이 계속 이뤄지고, 이것을 마치면 정식 승인을 신청한다.
3.1. 사전 시험
in vitro[6]/in vivo[7] 시험을 통해 연구하고자 하는 약물이 인간에게 시험되기 이전에 갖춰야할 정보를 획득한다. 보통 in vitro에서 in vivo로, in vivo에서는 계란 등의 낮은 단계에서 조금씩 더욱 복잡한 생물[8]로 옮겨간다. 영장류에 대한 시험이 사전 시험의 마지막 시험이었으나, 지금은 영장류에 대한 시험은 모두 금지되어있다.다만, 영장류 시험에서 1상에 준하는 유용한 자료를 얻을 수 있는 경우가 있어, 영장류 시험을 거치면 임상 전 절차를 매우 효율적으로 진행할 수가 있다. 그렇기 때문에 의약품의 개발이 시급히 요구되는 경우 제한적으로 영장류 시험이 허용되기도 한다. 코로나 백신 일부가 영장류 시험을 거쳤으며, 동물권주의자들의 반대가 거셌으나 그대로 강행되었다. 사람한테 HCT를 하느냐 마느냐, 3상도 포기하고 빠르게 보급할 것인가에 대해 논하던 상황이므로 동물권까지 논의되기에는 시간이 촉박하기때문에 그대로 진행된 것.
3.2. 임상 0상(Phase 0)
본격적인 임상시험에 들어가기 전에 만에 하나 약물이 인간에게만 전혀 딴판으로 작용하는 경우를 대비해 극소수의 인원에게 극단적으로 적은 양을 투여해 사전시험에서 얻어진 자료와 합치하는 자료가 나오는지 시험한다. 언제까지나 "선택적" 시험이며, 실질적으로 Phase 1에 묻혀 잘 하지 않는다. 다만, 영장류에 대한 시험이 금지된 지금은 이걸 거치는 게 좋긴 하다.-3.3. 임상 1상(Phase 1)
간단히 말하면 "이거 몸에 집어넣어도 괜찮음?" 을 알아보는 실험이다.소수의 건강한[9] 인원에게 약물의 최대 투여량을 확인한다. 극저용량에서 조금씩 증량하며, 약물의 최대 투여량이 "효과가 있을 것으로 기대되는 용량"을 넘어선다면 성공. 의외로 이 단계에서는 부작용 색출은 별로 기대되지 않는다. 단순히 최대용량을 판단하는 것이 목표이기 때문. 즉, Phase 1을 통과하지 못한다는 건 약이 아니라 독극물이라는 소리나 다름없기 때문에 바로 아웃이다. 그래서 의외로 성공률은 70% 이상으로 매우 높다.
3.4. 임상 2상(Phase 2)
사람에게 투여해도 당장은 위험하지 않다는 것을 확인했다면, 이 단계에서는 "그래서 이거 효과는 있음?"을 검증한다.좀 더 많은 인원[10]을 대상으로 약물의 효용성을 시험한다. 플라시보와 비교하여 약물의 효용성을 판단하는 것이 골자. 먼저 시험할 약물이 "의도한 작용"을 하는지, 그리고 그 작용이 의학적으로 "의미가 있는지" 확인한다. 이후 적정한 용법/용량을 판단한다.[11] 안정성이 확보됨에 따라 더 많은 인원을 투입하여 시험의 신뢰성을 높인다. 본격적으로 약물의 부정적 요소들이 색출되기 시작하는 단계로, 적응증과 여러 부작용이 도사리고 있다. 때문에 Phase 2의 성공율은 18%에 불과하다. 거의 대부분의 약물이 여기서 퇴짜를 맞는 셈.[12] 중간에 Phase 1에서 발견되지 않은 심각한 부작용이 나와서 아웃되는 것도 많지만, 약효가 없어서 아웃되는 것이 대부분이다.
3.5. 임상 3상(Phase 3)
이 단계에서는 "진짜로 효과가 있음?" 을 검증한다.다수의 인원[13]을 대상으로 약물의 의학적 가치를 시험한다. 희귀 질환인 경우에는 수백 명 정도의 환자를 대상으로 시행하지만, 보편적인 질병이나 코로나19 같은 팬데믹급의 질병의 경우 최소 수만 명의 시험자를 모집하여 진행한다.
바로 이 단계에서 "이 약물이 시장으로 나갔을 때 일어날 일"을 파악하게 된다. 임상 2상까지는 일단은 "예상(사전시험)과 실제(임상실험) 간의 괴리"만을 보는 것이며, 3상에 와서야 "예상과 실제가 일치하는지" 파악할 수 있다. 사실상 첫 단계로 돌아가서 다시 시험하는 것이라고도 할 수 있다. 결국 이 단계에서 (인체를 대상으로 할 때의) 약물에 대한 모든 것을 파악하게 된다. 예상한 "약물의 흡수·분포·대사·배설, 이상반응"/"적정용법·용량 및 적응증"이 진짜로 그러한지가 밝혀지며, 이후 이를 바탕으로 약물의 실제 안전성과 유효성이 판단된다.[14] 결국, 이 단계는 "약물의 설명서"에 들어가는 모든 내용[15]이 된다.
보통 임상 3상을 1차, 2차 두 번에 거쳐 하든가, 아니면 2개 이상의 국가에서 시행하여 유의미한 결과를 얻어야 제한적 허가라도 떨어진다. 당국의 심사를 받는 중에도, "인간의 생명을 구할 수도 있는" 물질이기에 해당 약물에 모든 희망을 건 환자를 위해 계속하기도 한다. 물론 이런 경우를 제외해도 마땅히 추가적 안정성 확보를 위해 지속하는 경우가 많으며, 당장 제약회사가 망하지 않기 위해 돈벌이 요소를 파악하기 위해서라도 계속하는 경우가 많다. 약물의 홍보요소라는 게 바로 여기서 나오기 때문이다. 운이 정말 좋다면 뜻 밖의 약효가 밝혀지는 대박이 날 수도 있다. 비아그라가 이런 과정을 거쳐 뜻밖의 용도로 부활한 경우다.
50% 이상의 약물이 이 단계에서 광탈당하며, 3상까지 무사히 통과하는 약물은 30% 미만에 불과하다. 또한 막상 3상을 통과해도 당국이 허가를 안 내줘서 퇴짜먹는 경우도 허다하다. 그래서 3상의 결과가 어떻다는 말 한마디에 제약사의 주가가 미친듯이 출렁인다.
3.6. 출시 이후(Phase 4)
이 단계에서는 "효과가 있다고 착각한거아님?" 을 검증한다.사후 관리. 시장에 풀린 약이 내놓은 자료를 수집하여 약물의 안정성과 유효성을 장기적으로 조사한다. 어찌 보면 지금부터가 진정한 시험단계이기도 하다. 이 단계에서 심각한 문제가 발견돼서 약물이 판매금지를 먹고 역사의 뒤안길로 가 버리는 경우도 종종 있다.[16] Phase 4의 종결을 규정하는 마땅한 규정은 없으므로, 사실상 약물은 실험실에 있든 시장에 풀리든, 퇴짜를 먹기 전까지는 영원히 "시험"되고 있는 것이다. 보통 (최소한) 2년 정도 시장에서 사고가 안 나면 실질적인 "시험"은 다 끝난 것으로 보긴 한다. 이상에서 기술된 phase 4는 학계에서는 마찬가지 넓은 범위의 임상시험으로 간주하나 식약처와 제약회사에서는 post-marketing surveillance라고 해서 1~3상 임상시험과는 별도로 관리하는 등 다소 관점의 차이가 있다.
4. 생동성 시험과의 차이점
생동성 시험은 특허 기간이 끝난 의약품을 카피해서 팔고 싶을 때 진행하는 것이고, 임상시험은 아예 새로운 약을 개발하여 팔고 싶을 때 안전성을 검증하기 위해 진행하는 것이다.생동성 시험과 임상시험 모두 "예상"과 "실제"가 일치하는지 확인하는 점에서는 동일하다. 다만, 임상시험의 경우 "예상"이 "실제"와 일치할지 전혀 알 수 없는 상태에서부터 시작하는 반면, 생동성 시험의 경우 "예상"과 "실제"가 일치해야 "정상"이지만 진짜로 그럴까?를 묻는 시험이라는 차이가 있다.[17]
임상시험의 절차를 정리하면
- 사전시험 - 이것이 "예상"을 해볼 가치가 있는가?
- Phase 1 - "예상"이 아닌 그냥 "독"은 아닌가?
- Phase 2 - "예상"과 일치할 거란 기대를 할 수 있는가?
- Phase 3 - "예상"과 진짜로 일치하는가?
- Phase 4 - "예상"과 진짜로 일치한다고 착각한 것은 아닌가?
아무튼 이러한 차이가 있으나, 임상시험이라는 넓은 범주에서는 생동성시험도 임상 1상에 해당하는 영역으로 취급하고 있다. (현행 GCP 규정이 기존 생동성시험 관리기준과 통합이 되면서 이렇게 되었다.)
5. 사회 현상
현 청년실업이 급증하고 임금이 물가를 따라잡지 못하는 실정에서 "잠만 자고 약 조금 먹으면 5~10만원?!"이라는 말과 함께 뜨고있는 알바 직종이라고 한다. 문제는 피해 사례가 없는 생동성 시험과는 달리 임상 시험은 식품의약안전처의 보고서에 의하면 2011~2013년 사이 임상시험으로 49명이 사망했다고 되어 있다.다만 49명의 사망자는 대부분 말기암이나 불치병 등으로 생명을 조금이라도 더 연장하기 위해 임상시험에 참가했다가 임상시험 기간 도중에 질병 악화로 사망한 경우로 보면 된다.[19] 그런데 여기서 주로 모집하는 사람들이 건강한 남성들이라 취업준비로 건강을 해쳐 저체중이거나 비만, 키가 작으면 하지도 못한다.[20]
물론 그렇다고 하더라도 안전성이 보장된 상태에서 체내 흡수 여부만 확인하는 생동성과는 달리, 임상 시험은 안전성이 확정되지 않은 상태에서 시험하는 만큼 안전성이 100% 보장되지는 않기 때문에 신중하게 생각하고 결정해야 할 것이다. 안정성 100%를 원한다면 생동성 알바를 하는 것이 훨씬 낫다.
6. 관련 문서
[1] 임상의 한자는 임할 림, 자리(상) 상 자를 사용하는데, 어떠한 자리(상 한자는 보통 침대, 평상, 마룻바닥처럼 사람이 앉거나 눕는 자리를 의미한다. 병상의 상도 같은 한자. 따라서 자리에 임한다는 의미는 침대 곁에서의 일(누운사람을 돌보는/치료하는 일) 즉 영문의 클리닉으로 번역할 수 있다.)[2] 잘못 알고 있는 경우가 많은데, 임상실험이 아니다.[3] 의약품 임상시험은 약사법을, 의료기기 임상시험은 의료기기법을 근거로 수행된다.[4] 2018년 10월 25일부로 약사법 개정안이 시행됨에 따라, '생물학적동등성시험' 또한 임상시험 관리기준을 따르는 것이 의무화되었다.[5] 다만, 긴급 승인이 시급히 이뤄져야 할 정도로 상황이 긴박한 경우, 제약회사는 부작용에 대해 포괄적인 면책특권을 얻어, 긴급 승인 당시 고시된 부작용에 대해서도 면책되는 경우가 대부분이다. 원칙적으로, 긴급 승인으로 인한 고지되지 아니한 부작용에 대해선 인허가 기관이 책임을 지지만, 이 역시도 긴급 승인의 시급성에 비추어 볼 때, 사법절차 상에서 인정되는 경우는 극히 드물다. 즉, 긴급 승인은 부작용으로 인한 해악보다 그 효용이 압도적일 때만 이뤄져야 하는 것이다.[6] 시험관 환경에서 실험하는 것, 즉 실험실 내에서 실험하는 것을 말한다.[7] 이건 우리가 흔히 생각하는 동물시험에 해당된다.[8] 대표적으로 실험쥐[9] 환자를 대상으로 한 시험은 특별한 경우가 아니라면 하지 않는다.[10] 여기서는 건강자와 환자 모두 대상이 될 수 있다.[11] 최소한의 부작용을 내는 용량/용법에서 제일 효과가 좋은 것을 고르는 것이다.[12] 물론 사전시험을 빼고 말하는 것이다. 사전시험을 통과하는 약물은 5000개당 1개 꼴이다.[13] 환자들을 대상으로 한다.[14] 이러한 이유로 임상 3상은 1상, 2상과는 비교도 되지 않는 기간과 비용이 요구된다.[15] 효능·효과, 용법·용량 및 사용상의 주의사항 등을 작성하는 단계.[16] 탈리도마이드 문서 참고.[17] 간단히 말해 임상시험은 계산이고 생동성 시험은 검산이다.[18] 약사법 하위 규정에 따라 '피험자'용어는 '시험대상자'로 변경됨. 다만 의료기기법에서는 '피험자' 용어를 유지하고 있다.[19] 고가의 항암제를 사용할 형편이 안 돼서 차선책으로 약값이 안 드는 임상시험 참가를 택하는 경우도 있다는 듯.기사 또는 시판되는 약 중에 치료제가 존재하지 않는 희귀난치병 환자가 임상시험에 참여한 경우도 있다.[20] 항암제 같이 애초에 위중한 환자를 대상으로 하는 경우거나 어린이용인 경우 등 특별한 사유가 있는 게 아니면 대부분 피험자는 건강한 남성으로 제한된다. 가임기의 여성으로 진행할 경우 확인되지 않은 약의 성분이 태아에게 흘러들어가 악영향을 줄 수 있기 때문이다. 따라서 가임기의 여성들을 상대로 할 때는 임신 계획 등을 꼼꼼히 따져서 피험자를 선정하며 참여 가능한 시험 역시 제한을 둔다. (다만 백신 같은 경우는 대표성이 중요하기에 임상시험 시 남녀 참가자의 비율을 비슷하게 맞춘다.) 어린이나 환자를 대상으로 두는 시험의 경우에도 상황을 잘 이해할 수 있는 직계 보호자의 동의를 반드시 구해야 한다는 제한이 있다. 이렇다 보니 가장 무난한 대상인 건강한 남성 피험자를 찾게 되는 것이다.