1932년 콜롬비아 메데진의 가난한 가정에서 태어났다. 열두 살 때 삼촌의 권유로 투우사 양성학교에 입학했다. 재학 중 틈틈이 그림을 익혀 10대 후반인 1948년 첫 발표회를 열며 작품 활동을 시작했다. 스무 살 유럽으로 건너간 뒤에는 디에고 벨라스케스, 프란시스코 데 고야 등 거장들의 작품을 보고 모사하며 자신만의 작품 세계를 구축해나갔다. 레오나르도 다 빈치의 ‘모나리자’를 패러디한 ‘12세의 모나리자’ 등이 대표적이다.
그리고 그의 작품의 가장 큰 특징은 풍선처럼 잔뜩 부풀려진 작품 속 인물들이었다. 그가 그린 인물들은 모두 작은 눈·코·입, 터질 듯 통통한 볼살과 몸집을 하고 있다. 또 밝고 다채로운 색감이 사용된다는 것 역시 보테로 작품의 특징이다. 그는 이를 통해 남미 특유의 다채로운 색감과 풍만함, 유머를 표현한다는 평가를 받아 ‘남미의 피카소’로 불렸다. 그리고 사망 전까지도 활발하게 활동하며 3000여 점의 작품을 남겼다.