모노아민 산화효소 억제제

1. 개요

Monoamine oxidase inhibitor, MAOI

모노아민 산화효소 억제제[1]는 1950년대에 발견된 최초의 항우울제 및 파킨슨병 치료제로서 모노아민 계통의 생화학물질인 세로토닌 등의 분해를 담당하는 효소의 효과를 막는다. 결과적으로 화학물질 균형의 이상으로 나타나는 우울증과 파킨슨병의 생화학적 요인을 막아 주는 것.

2. 기전

2.1. 모노아민 산화효소

모노아민 산화효소(MAO)는 세로토닌, 도파민, 아드레날린, 노르에피네프린과 같은 단가아민(monoamine)을 산화하는 효소이다. MAO는 단가아민의 분해에 관여한다. MAO에는 두 가지 아형(MAO-A, MAO-B)이 있다.

2.2. 모노아민 이론

모노아민 이론(monoamine theory)은 우울증의 기전을 설명하는 가설로, 중추신경계의 세로토닌과 노르에피네프린이 우울증의 발생과 연관이 있다는 가설이다. 이에 따르면, 중추신경계에서 세로토닌과 노르에피네프린의 부족은 우울증을 야기한다. 따라서, 세로토닌과 노르에피네프린의 양을 늘리면, 우울증을 치료할 수 있다는 가설이다. 모노아민의 신경 전달을 증가시키는 이프로니아지드(iproniazid) 등이 항우울 효과가 있고, 모노아민의 신경 전달을 감소시키는 레세르핀(reserpine) 등이 우울증을 유도하는 효과가 있다는 것은 이 가설을 뒷받침한다.[2]

모노아민 이론에 따른 우울증의 치료에는 한 가지 한계가 있는데, 세로토닌과 노르에피네프린의 농도를 상승시키는 약을 복용하더라도 그 효과가 나타날 때까지 상당한 시간[3]이 필요하다는 점이다.

인간은 기계가 아니라 생물이기 때문에 모노아민 이론만으로 우울증의 복잡성을 설명할 수 없다는 한계가 있다. 모든 우울증 환자가 모노아민 부족에 연관되어 있는 것은 아니며, 우울증은 단순히 신경전달물질 뿐만 아니라 사회적, 환경적, 선천적 요소와 같은 복합적인 원인들을 가진다.

2.3. MAOI의 기전

연접틈새(synaptic cleft)[4]로 분비된 모노아민 신경전달물질은 시냅스 전 뉴런으로 재흡수되어 MAO에 의해 분해된다. 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)는 시냅스 전 뉴런의 MAO를 억제하여, 시냅스 전 뉴런에 모노아민을 농축시키고, 활동전위(action potential)가 있을 때, 더 많은 모노아민이 분비되도록 유도한다.

3. 부작용

가장 큰 부작용으로 치즈 효과(Cheese Reaction)라는 증상이 있는데, 소화기관에서 필요한 모노아민산화효소의 효과까지 저해하기 때문에 각종 음식에 들어있는 모노아민 중 하나인 타이라민(Tyramine)을 제대로 처리하지 못하게 되어 나타나는 증상이다. 치즈, 김치나 각종 알콜성 음료 같은 숙성된 음식에는 타이라민이 많이 있는데, 모노아민 산화효소 억제제를 먹는 사람은 이러한 음식을 먹을 시 타이라민의 교감신경 항진 효과로 인해 혈압이 미친듯이 오를 수 있다. 그 외에는 수면 방해 효과가 있을 수 있으니 되도록이면 일찍 복용하는 것이 좋다. 이러한 부작용으로 인해 SSRI가 나온 이후에는 일반적인 우울증 환자들에게는 1차 약제로 거의 사용되지 않는다. SSRI, NDRI 등의 온갖 항우울제를 섞어도 효과가 없는 치료 저항성 우울증 환자에게 최후의 수단으로 쓸까말까 하는 정도.

다른 심각한 부작용으로는 세로토닌 증후군(serotonin syndrome)이 있다. MAOI를 다른 항우울제(SSRI,SNRI 등)와 함께 복용하는 등의 이유로 세로토닌의 농도가 크게 상승한다면 세로토닌 증후군이 나타날 수 있다. 발작, 빈맥, 고혈압이 나타날 수 있으며, 심한 경우 혼수까지 발생할 수 있다. 허나 세로토닌 증후군은 SSRI 같은 타 항우울제를 과량복용해도 나타나는 부작용이므로 딱히 MAO 저해제만의 부작용은 아니다.

이외에도 판피린과 같은 종합감기약이나 트라마돌, 아세트아미노펜 등의 진통제는 설명서에서 세로토닌 증후군이나 발작 위험으로 인해 MAO 억제제와의 병용을 금지하고 있어서 신경쓸게 좀 있다.

4. 종류

4.1. 비선택·비가역적 MAO 억제제

MAO-A, MAO-B에 모두 작용(비선택적)하고, 비가역적(irreversible)으로 MAO를 억제한다.[5] MAO 억제제 중에서도 초기형에 해당하는 약물이라고 볼 수 있다. 이 약제들은 국내에 시판되지 않고 있다.

마르실리드®, 로슈

~~이프로니아지드(Iproniazid)~~: 1950년대에 발견된 최초의 항우울제로 본래 결핵 치료제로 개발되었지만 복용한 환자들의 기분이 호전되는 부작용이 관찰되어 항우울제로 쓰였다. 허나 심각한 간독성으로 인해 2015년까지 시판되었던 프랑스를 제외하면 1960년대 이후로 전 세계 대다수 국가에서 판매 중단된 상태. 상품명 마르실리드(Marsilid), Rivivol, Euphozid, Ipronid, Ipronin

마르플랜®, 로슈

이소카르복사지드(Isocarboxazid): (상품명 Marplan®, 로슈) 로슈가 위 이프로니아지드의 간독성 문제를 해결하려고 만든 약제. 1959년 승인되었다. 온갖 약을 다 써봐도 낫지 않는 환자에게 최후의 수단으로 처방된다. 수요는 거의 없다시피 하지만 2025년 현재도 여전히 미국에서 시판 중에 있다.

파일:nialamide.jpg

니아미드®, 화이자

~~니알아미드(Nialamide)~~: 화이자가 1950년대 후반에 개발했지만 위 이프로니아지드와 마찬가지로 심각한 간독성때문에 60년대에 판매가 중단됬다. 상품명 Niamid, Niamide, Nuredal, Surgex


나딜®, 파크-데이비스

페넬진(Phenelzine): 상품명 나딜(Nardil) 파크-데이비스가 개발한 약제로 화이자가 파크-데이비스를 인수한 이후로는 화이자 상표로 팔리고 있다. 1960년대 초에 승인된 이후로 미국에서 아직도 판매 중이다.

파네이트®, 글락소스미스클라인/Advanz Pharma

트라닐시프로민(Tranylcypromine): 상품명 파네이트(Parnate)

~~파르길린(Pargyline)~~: 비선택적 MAO 저해제지만 특이하게 항우울제가 아닌 고혈압 치료 용도로 승인되었다. 1960년대에 판매됬었다. 상품명 Eutonyl

~~하이드라카바진(Hydracarbazine)~~: 위 파르길린처럼 고혈압 치료 용도로 잠깐 동안 시판된 MAO 저해제이다. 상품명 Normatensyl

~~옥타목신(Octamoxin), 페네프라진(Pheniprazine), 메바나진(Mebanazine), 이프로클로지드(Iproclozide)~~: 시판 중 간독성으로 퇴출된 약제들이다. 이중 이프로클로지드는 간염 사망자가 여럿 발생할 정도로 간독성이 심했다고 한다.
~~페녹시프라파진(Phenoxypropazine)~~: 시판 중 시신경염이나 시력저하, 황달 등의 문제로 퇴출되었다.
~~피브하이드라진(Pivhydrazine)~~
~~사프라진(Safrazine)~~: 히드라진 계열의 약물로 선택적 MAO-A 저해제의 등장으로 인해 중단되었다.(일본 제외)

4.2. 비선택·가역적 MAO 억제제

리네졸리드(Linezolid): 이 약제는 항생제이지만 비선택적 MAO 저해제로서의 효과도 약하게 보유하고 있어 항우울제와의 병용은 금기이다. 상품명 자이복스, 리네졸린 등
~~카록사존(Caroxazone)~~: 1978년 이탈리아의 제약사 Farmitalia에 의해 Surodil, Timostenil라는 상품명으로 출시되었다. MAO-A와 MAO-B를 모두 억제하지만 MAO-B를 5배 더 억제한다. 잠깐 시판되었다가 1980년대 초에 시장에서 철수했다.

4.3. 선택적 MAO-A 억제제

국내에서는 유영유모릴(톨록사톤)과 오로릭스정(모클로베미드)이 시판되고 있었으나 유모릴은 수십년 전부터 생산중단, 오로릭스는 2020년부터 수입이 중단되어 더 이상 우울증 치료 목적의 MAO 저해제는 국내에서 처방되지 않는다. 현재 시판중인 선택적 MAO 저해제들은 가역적이기 때문에 비선택 비가역적 MAO 저해제보다는 치즈 효과로부터 비교적 자유로운 편이다.

오로릭스정®, ~~한국메나리니~~[6]/~~한국로슈~~[7]/~~한국파마링크~~

모클로베미드(Moclobemide): 1989년부터 시판되었다. 오로릭스, 아미라, 클로베믹스, 데프닐, 메네릭스 등이 있다.

피를린돌(Pirlindole): 러시아 등 구소련 동유럽 계열 국가에서 사용하는 MAO-A 억제제 겸 SNRI이다. 상품명 Lifril, Pyrazidol

~~비페멜란(Bifemelane)~~: 가역적으로 MAO-A를 억제하고, 비가역적으로 MAO-B를 억제한다. 우울증 뿐만 아니라 치매나 녹내장 치료제로도 승인받았지만 효과가 없어 1998년 일본을 중심으로 퇴출되었다.

~~톨록사톤(Toloxatone)~~: (상품명 Humoryl®/유영유모릴®, 사노피-아벤티스/유영제약) 1984년 승인(국내의 경우 1989년 3월 승인), 2002년 판매중단(국내의 경우 2005년 8월 승인취하)

~~미나프린(Minaprine)~~: (상품명 Brantur®, Cantor®) 발작을 일으키는 부작용으로 인해 1996년 퇴출
~~에프로베미드(Eprobemide)~~: (상품명 Бефол®, Befol®) 러시아에서만 사용된 약제로 2003년 승인 취소

~~메틸렌 블루~~: 물감으로 알려진 그 메틸렌 블루 맞다. 메틸렌 블루는 여러 가지 성질을 띠고 있는데 그 중 하나가 가역적인 MAO-A 억제제이다.

클로르길린(Clorgyline), 에수프론(Esuprone), 시목사톤(Cimoxatone), 아미플라민(Amiflamine), 베플록사톤(Befloxatone), 세르클로레민(Sercloremine), 테트린돌(Tetrindole), 브로파로민(Brofaromine), 메트랄린돌(Metralindole), CX-157: 임상 도중 탈락하거나 개발이 중단된 약제들로 한 번도 시판된 적이 없다. 클로르길린은 비가역적 MAO-A 억제제이며 나머지는 가역적 MAO-A 억제제이다. CX157은 특이하게도 MAOI가 외면 받기 시작한 2013년까지도 줄창 개발을 하다가 결국 중도 포기했다.

4.4. 선택적 MAO-B 억제제

MAO-B 억제제는 도파민과 페닐에틸아민의 분해를 억제하며 우울증보다는 파킨슨병의 치료에 사용된다.

라사길린(Rasagiline): 비가역적 MAO-B 억제제로 셀레길린과는 달리 치즈 효과가 거의 없어서 안전하다. 상품명 아질렉트(Azilect)
셀레길린(Selegiline): 고용량 투여시 MAO-A 억제 효과도 있다. 상품명 Eldepryl, Zelepar(구강 붕해정), Emsam[8]
사피나미드(Safinamide): 최신식 MAO-B 억제제 및 글루타민산 방출 억제제로 2010년대 후반에 승인되었고 2020년부터 국내에서 "에퀴피나필름코팅정50mg"라는 제품명으로 판매 중에 있다. 파킨슨병 보조 치료제로 쓰인다. 상품명 Xadago
~~데프리닐(Deprenyl)~~: 위 셀레길린의 프로토타입에 해당되는 약물이다.

[1] MAO 저해제(억제제/차단제), 단가아민 산화효소 저해제(억제제/차단제), 모노아민 산화효소 저해제 등 다양한 표기법들이 병용되고 있다. 제일 많이 쓰이는 표기는 MAO 억제제.[2] 항우울 효과가 밝혀지기 전까지, 이프로니아지드의 본래 용도는 항결핵약이었고, 레세르핀은 고혈압약이다.[3] 몇 주에서 몇 달이 소요될 수 있다.[4] 시냅스 전 뉴런과 시냅스 후 뉴런 사이 공간.[5] 오해할 수도 있지만 '비가역'이라고 해서 한번 먹으면 죽을 때까지 MAO가 억제된다는 소리는 아니다. 기존에 체내에 가지고 있던 MAO 효소가 MAO 억제제와 영구적으로 결합하긴 하지만 우리 몸에서는 끊임없이 새로운 MAO 효소를 합성하기 때문에 2주 정도 복용을 중단하면 기존의 MAOI와 결합된 MAO를 밀어내고 새로운 MAO에 의해 복용 전 상태로 돌아온다.[6] 오로릭스 150mg. 2006년 승인, 2020년 수입중단, 2022년 승인취하[7] 오로릭스 100mg. 1992년 승인, 2007년 승인취하[8] Emsam은 유일한 패치형 MAOI이며 MAO-B 저해제임에도 불구하고 파킨슨병과 우울증 둘 다 쓸 수 있다. 다만 주 용도는 우울증 치료다.

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