최근 수정 시각 : 2021-08-10 22:54:19
1. 개요2. 중추 관용3. 말초 관용4. 외부 항원에 대한 면역 관용5. 관련 문서
Immune tolerance / 免疫 寬容
면역관용, 또는 자기관용(self tolerance)은 특정한 항원에 대하여 면역계가 반응을 하지 않는 것이다. 일반적으로, 면역계는 자가 항원(self antigen)에 반응하지 않는다. 자가면역질환은 이러한 면역 관용에 문제가 생겨 자가 항원에 면역계가 반응하여, 우리 몸을 공격하는 상태이다. 간단하게 말하자면, 면역 관용은 '우리 편을 정확히 인식해서 면역계가 공격하지 않도록 하는 것'이라고 할 수 있다.
면역 관용은 중추 면역 관용(central tolerance)와 말초 면역 관용(peripheral tolerance)로 나눌 수 있다.
2. 중추 관용
T세포와 B세포가 성숙되는 가슴샘, 골수와 같은 일차 림프 기관(primary lymphoid organ)에서 일어나는 면역 관용이다. T세포는 가슴샘에서, B세포는 골수에서 각각 중추 면역 관용을 형성한다. 자가 항원에 반응하는 T세포나 B세포는 이 과정에서 제거되거나, 조절 T세포로 분화하거나(T세포 한정), 수용체 편집(receptor editing)을 통해 자가 항원에 반응하지 않도록 바뀐다(B세포 한정).
AIRE(autoimmune regulator) 유전자는 가슴샘에서 발현하며, 미성숙한 T세포가 신체의 여러 부분의 단백질을 경험하도록 한다. 이러한 단백질에 반응하는 T세포를 제거(음성선택)하여 T세포가 신체의 다양한 자가 항원에 반응하는 것을 방지할 수 있다. AIRE 유전자의 돌연변이는 자가면역 다내분비성 증후군(autoimmune polyendocrine syndrome)을 초래한다.
미성숙한 T세포와 B세포는 일차 림프 기관에서 양성선택(positive selection)과 음성선택(negative selection)을 거친다. 양성선택은 리간드와 결합하지 못하는 수용체를 가지고 있는 T세포와 B세포가 세포자멸사되는 것이다. 음성선택은 자가 항원과 강하게 결합하는 수용체를 가지고 있는 T세포와 B세포가 세포자멸사되는 것이다. 이중 음성선택은 면역 관용의 중요한 기전이다. 음성선택이 필연적인 것은 B세포와 T세포의 수용체(B 세포 수용체, T 세포 수용체)를 형성하는 데에 무작위적인 가변 부위 돌연변이인 V(D)J 재조합이 일어나기 때문이다. 유전자 재조합은 무작위로 최대한 다양한 가변부위를 만들기 때문에, 그 중 자가 항원과 결합하는 수용체 클론들을 걸러내지 않으면 자가면역 현상이 발생하여 생명을 위협하기 너무나 쉬워진다.
자가 항원을 인식하는 CD4+ T세포의 일부는 조절 T세포로 분화한다. 이들이 자가 항원을 인식하는데도 세포자멸사되지 않고 살아남는 이유는 이들이 말초로 이동하여 자가면역을 조절하는 기능을 하기 때문이다.
자가 항원을 인식하는 B세포는 RAG1, RAG2 유전자를 발현하여 수용체의 구조를 변화시킨다. 이를 수용체 편집(receptor editing)이라고 하며, 이 과정을 거쳤음에도 자가 항원을 인식한다면, 무반응(anergy) 상태가 되거나, 세포자멸사하도록 유도되어 제거된다.
3. 말초 관용
중추 면역 관용 과정에서 미처 제거되지 못하여 체내 말초 부위로 이동한 자가 항원 결합 림프구들이 있을 수 있다. 이를 제거하기 위해 말 면역 관용이 나타나며, 주로 이차 림프 기관(secondary lymphoid organ)들에서 발생한다. 이 과정에 가장 활발히 참여하는 것이 조절 T 세포이며 그 외에도 큰포식세포, 수지상세포, 조절 B 세포 등의 B 세포 일부가 말초 면역 관용에 참여한다고 알려져 있다.
3.1. 무반응(Anergy)
T세포가 활성화되기 위해서는 항원 제시뿐만아니라, 공동 자극 신호(costimulatory signal)나 사이토카인(cytokine)의 자극이 필요하다. 이러한 자극 없이 항원을 제시받은 T세포는 무반응(anergy) 상태에 빠진다. 예를 들어, T세포에서 CTLA-4의 발현이 증가하는데, CTLA-4는 CD28과 경쟁적으로 B7에 결합하여, CD28과 B7이 결합하는 것을 방해하고, 그 결과 T세포의 활성을 억제한다. 이 외에도, TCR의 파괴, T세포 신호 전달의 차단이 일어나 T세포는 무반응 상태가 된다.
공동 자극 신호나 사이토카인의 자극 없이 항원을 제시받은 T세포는 세포자멸사되도록 유도될 수 있다. 특히, CD4+ T세포에서 death receptor라고 불리는 Fas(CD95)와 그것의 리간드인 FasL의 발현이 증가하며, 하나 또는 두 T세포의 Fas와 FasL가 서로 결합하면, 그 세포들의 세포자멸사가 유도된다.
3.3. 조절 T세포에 의한 억제
조절 T 세포는 항원제시세포의 CD80/CD86 (B7)에 결합하는 CTLA-4 분자를 가진다. 본래 T 세포 활성화가 일어나기 위한 보조신호는 T 세포의 CD28과 항원제시세포의 CD80/CD86이 결합하는 것이지만, CTLA-4의 결합은 반대로 면역을 억제하는 결과를 낳는다. 또한, 조절 T세포는 면역을 억제하는 사이토카인(IL-10 등)을 분비하는 방법으로 면역을 억제한다.
4. 외부 항원에 대한 면역 관용
자가 항원이 아닌, 외부 항원에 대해서도 면역 관용이 일어나거나, 면역관용이 유도되기도 한다. 예를 들어, 장기 이식을 할 때, 면역 거부 반응이 일어나지 않도록, 면역 관용을 유도한다. 또한, 신체에 존재하는 정상세균총이나, 임신한 경우 태아 항원(fetal antigen)에 대한 면역 관용이 일어난다.
5. 관련 문서