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| 호중구 세포외 덫의 모습 |
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1. 개요
호중구 세포외 덫(neutrophil extracelluar traps, NETs)은 호중구에서 NETosis(호중구 세포외 덫 형성기전)라고 불리는 세포사멸 과정으로 인해 방출되는 크로마틴 필라멘트(chromatin filament) 등의 세포 내 성분이다. 이 성분은 호중구 자체의 크기보다 10배 이상 큰 크기를 가지며, 병원체를 덫처럼 포획하고 죽이는 역할을 한다.2. 과정
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| NETs의 형성과 NETosis 발생 |
선천면역에서 병원체의 특정 분자 패턴인 병원체연관분자패턴(PAMP)을 인식하는 수용체인 패턴인지수용체(PRR)는 선천면역 대다수 경로를 시작하는 역할을 한다. NETs의 형성 및 NETosis 과정 역시 호중구의 PRR이 PAMP를 인식하는 것에서부터 시작된다. NETosis가 발생하기 위해서는 호중구 세포외 덫(NETs)이 형성되어야 한다. NETs가 형성되기 위해서는 포식소체 안에 존재하는 NADPH 산화효소(NADPH oxidase, PHOX)가 활성화되고, 그 활성화된 PHOX가 활성산소종(ROS)을 생산하여 세포 내의 인지질 막들이 붕괴되어야 한다. [1]한편, 호중구 엘라스타제(neutrophil elastase, NE)와 골수세포형과산화효소(myeloperoxidase, MPO)는 세포핵으로 들어가 히스톤의 변형(histone modification)을 유발하고, 그로 인해 염색질(chromatin)이 풀어져 NETs의 재료가 될 준비를 한다. 세포막이 완전히 파괴되면 호중구 안에 있던 풀어진 염색질과 히스톤, DNA, 라이소자임, 항미생물 펩티드, 보체, 단백질분해효소(protease) 등이 모조리 방출되어 미생물을 사로잡고 죽인다.
비교적 쉽게 말하자면 호중구는 적을 상대하기 힘들어지면 자신의 핵막을 녹인 후, DNA를 포함한 많은 유독물질을 세포 밖으로 뿜어내 일종의 덫을 생성한다. 생물로 따지자면 자신의 내장을 몸 밖으로 꺼내서 적에게 쏟아붓는 꼴이다.
말 그대로 자신의 내용물을 외부로 쏟아내는 행위라 덫을 치고 난 후 즉시 죽기도 하지만, 일부는 여전히 살아남아 계속해서 침입자들을 집어삼키며 활동한다. 핵과 DNA를 바깥에 갖다 버렸다는 것은 인간으로 따지면 생식기를 떼버린 격으로 더 이상 자가분열이 불가능한 상태가 된다. 물론 전투가 끝나고 살아남은 대다수 면역 세포들은 자기 자신을 파괴하므로 늦든 빠르든 죽을 운명이다.
3. 신호전달 경로
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| NETosis 기전 모식도 |
N-formylmethionyl-leucyl-phenylalanine(fMLP)은 A23187과는 독립적인 방식으로 NADPH 산화효소를 활성화시킬 수 있다. fMLP는 인지질분해효소 C(phospholipase C, PLC)를 활성화시켜, 다른 신호전달 경로에서도 굉장히 자주 나타나듯 세포막의 포스파티딜이노시톨 4,5-이인산(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP2)을 이노시톨 1,4,5-삼인산(inositol 1,4,5-triphosphate, IP3)과 다이아실글리세롤(diacylglycerol, DAG)로 분해한다. 이 중 친수성인 IP3는 소포체의 IP3 수용체에 결합하여 소포체 내의 칼슘 이온이 세포질 내로 빠져나오도록 유도하고, 이를 통해 mtROS 생산에 일부 기여한다. 그러나 NADPH 산화효소 활성화와는 별개로, NETosis 자체를 유도하는 데에 fMLP는 제 역할을 하지 못한다고 알려져 있다.[3]
3.1. 사진
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| NETosis의 진행 과정 a, b는 NETosis 초기의 호중구. c, d는 A23187에 의해 자극된 호중구로, mPTP가 열려 팽창한 미토콘드리아가 관찰됨 |
4. 기능
NETs는 기본적으로 숙주 호중구 안에 있던 세포이기 때문에 다른 면역계 세포들에 의해 DAMP로 인식될 수 있다. 이로 인해 그 부위에서 선천면역을 증진하고 염증을 유발할 수 있다. 이는 상피조직에서의 병원체 침입 방어 등 긍정적으로 작용하기도 하지만, 혈전증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 사이토카인 폭풍, 또는 류마티스 관절염과 같은 자가면역질환과 관련되어 있다고 의심되는 이유기도 하다.[4]반드시 호중구에서만 NETosis가 나타나지 않고, 다른 과립구인 호산구, 호염구나 큰포식세포, 단핵구에서도 세포외 덫이 형성될 수 있다. 또한, 이 NETosis 기전과 염색질을 통한 병원체 방어는 단세포 진핵생물이나 식물에서도 나타난다고 한다.
[1] Fuchs, T. A., Abed, U., Goosmann, C., Hurwitz, R., Schulze, I., et al. (2007) Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps, J. Cell Biol., 176, 231-241, doi: #[2] Douda, D. N., Khan, M. A., Grasemann, H., and Palaniyar, N. (2015) SK3 channel and mitochondrial ROS mediate NADPH oxidase-independent NETosis induced by calcium influx, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 112, 2817-2822, doi: #.[3] Vorobjeva, N., Galkin, I., Pletjushkina, O., Golyshev, S., Zinovkin, R., et al. (2020) Mitochondrial permeability transition pore is involved in oxidative burst and NETosis of human neutrophils, Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis. Dis., 1866, 165664, doi: #.[4] NETosis: Molecular Mechanisms, Role in Physiology and Pathology. N. V. Vorobjeva & B. V. Chernyak. 2019. 10. 27. #