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| 피라맥스 Antimalarial drug | |
| <colbgcolor=#1f1927><colcolor=#fff> 개발 | |
| 제품 | |
| 성분 | 피로나리딘인산염 180mg+알테수네이트 60mg의 복합제 |
| Brand Name | 피라맥스(국내, 필리핀 제외한 해외) Artecom (필리핀) |
| 국제인증 | WHO 표준처방지침(STG) 등재. WHO 필수의약품 등재. FDA 희귀의약품 지정. 유럽 EMA 인증. 아프리카 7개국 국가 말라리아 1차 치료지침. |
| 특허 소유권 | 피로나리딘인산염 + 알테수네이트 결합한 합성신약 물질특허[1]소유권[2] |
| 치료기전 | 바이러스 침투차단, 복제차단, 방출차단 항염증작용, 사이토카인폭풍 억제, 폐섬유화 방지 |
| 부작용 | 오심, 두통, 구토[3] 말라리아 임상 3000명 중 사망자 0명 |
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1. 소개
국내 신약 16호이자 WHO, FDA, EMA 인증을 받았으며, 아프리카 7개국에서 말라리아 1차 치료지침으로 선정된 4세대 말라리아 치료제이다.신풍제약이 WHO 파트너로 선정되어 2000년 WHO와 신약개발 프로젝트에 대한 협약을 체결한 후, 2001년 스위스 비정부 기구인 MMV(Medicines for Malaria Venture)가 전 임상부터 등록까지 개발 비용에 대한 모든 연구비를 지원하여 2000년 개발에 돌입 10년만에 2011년 8월 17일 탄생한 국내 신약 16호 말라리아치료제. 피로나리딘인산염과 알테수네이트를 3:1의 비율로 만든 복합제다.
다만 아디다스 모기가 판치는 전방지역을 제외하면 딱히 말라리아 걱정이 없는 국내판매량은 매우 낮은 수준. 원래 국내 시판도 안하다가 최근 코로나19 치료제로 부각되면서 사재기 현상으로 피라맥스의 국내 판매량이 급상승했다.
2021년 의약품 통계데이터 유비스트에 따르면 기사 지난해 피라맥스정 처방액은 총 6억1339만원을 기록했다고 한다.[4]
피라맥스정은 FDA 승인 이후 지금까지(2011년~2020년) 말라리아 치료제 등으로 쓰이면서 별다른 부작용이 발견되지 않았다. WHO
2. 관련 논문
2.1. 피라맥스 각 성분의 기전 논문
2.1.1. 피로나리딘의 기전
1. 리소좀의 PH를 올려 바이러스의 막 융합을 막는 기전Lysosome agent[5] 약물간 리소좀의 PH를 올리는 정도의 비교
1-1. PH 의존성 바이러스 막 융합 논문
랍도바이러스(Rhabdovirus)의 낮은 PH일 때 바이러스 당 단백질 변화로 인한 막 융합논문
C 형 간염 바이러스의 당 단백질은 낮은 pH에 의존하는 막 융합(리포솜과의)을 매개한다는 논문
셈리키삼림열바이러스의 PH 의존성 막 융합에 대한 [8]논문
랍도바이러스(Rhabdovirus)의 낮은 PH일 때 바이러스 당 단백질 변화로 인한 막 융합논문
C 형 간염 바이러스의 당 단백질은 낮은 pH에 의존하는 막 융합(리포솜과의)을 매개한다는 논문
셈리키삼림열바이러스의 PH 의존성 막 융합에 대한 [8]논문
1-2. 바이러스 막 융합에 의한 진입에 카텝신 L이 얼마나 관여하는지 측정한 논문
Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV논문
Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV논문
2. SARS-COV-2 의 ORF3a 단백질을 억제하여 바이러스에 의한 세포막 변형 억제로 침투차단
피로나리딘은 엔도솜/리소좀의 세포막 변형을 유발하는 ORF3a 단백질을 억제하여 바이러스의 침투를 차단한다.
Repurposing the Ebola and Marburg Virus Inhibitors Tilorone, Quinacrine and Pyronaridine: In vitro Activity Against SARS-CoV-2 and Potential Mechanisms'''논문
As there is some evidence that cathepsin is also involved in one entry mechanism of SARS-CoV-2, this function may also be involved in the partial inhibition of SARS-CoV-2 by compounds of this class although it is unlikely the only mechanism of inhibition by lysosomotropic compounds. Interestingly, SARS-CoV-2 has recently been shown to also increase the pH of lysosomes, possibly through the open reading frame protein 3A (ORF3a)
션 에킨스 박사는 이 논문에서 Lysomotropic agents(리소좀 PH 올리는)약물들의 기전이 단순히 리소좀의 PH를 올리는 것만이 아닐 것이라고 예측했다. 그 기전만으로는 피로나리딘의 항바이러스 효과를 설명하기 어렵기 때문이다. 게다가 흥미롭게도 SARS-COV-2 바이러스는 ORF3a 라는 리소좀의 PH를 올리는 단백질도 가지고 있었다.[9]
비로포린의 탐지와 기능 등을 직접 탐구한 논문이다. 비로포린
As there is some evidence that cathepsin is also involved in one entry mechanism of SARS-CoV-2, this function may also be involved in the partial inhibition of SARS-CoV-2 by compounds of this class although it is unlikely the only mechanism of inhibition by lysosomotropic compounds. Interestingly, SARS-CoV-2 has recently been shown to also increase the pH of lysosomes, possibly through the open reading frame protein 3A (ORF3a)
션 에킨스 박사는 이 논문에서 Lysomotropic agents(리소좀 PH 올리는)약물들의 기전이 단순히 리소좀의 PH를 올리는 것만이 아닐 것이라고 예측했다. 그 기전만으로는 피로나리딘의 항바이러스 효과를 설명하기 어렵기 때문이다. 게다가 흥미롭게도 SARS-COV-2 바이러스는 ORF3a 라는 리소좀의 PH를 올리는 단백질도 가지고 있었다.[9]
ORF3a is a viroporin, which modifies several cellular functions, including membrane permeability, membrane remodeling and glycoprotein trafficking
ORF3a는 막 투과성, 막 재 형성 및 당 단백질 밀매를 포함한 여러 세포 기능을 수정하는 비로포린이다.
2-2. Viroporins: structure and biological functions논문ORF3a는 막 투과성, 막 재 형성 및 당 단백질 밀매를 포함한 여러 세포 기능을 수정하는 비로포린이다.
비로포린의 탐지와 기능 등을 직접 탐구한 논문이다. 비로포린
Viroporin candidates that exhibit the capacity to form ion channels include BM2 (also known as matrix protein 2) from influenza B virus137, viral protein R (Vpr) from HIV-1 and protein 3a from SARS-CoV
이온 채널을 형성하는 능력을 나타내는 비로 포린 후보에는 B 형 인플루엔자 바이러스의 BM2 (매트릭스 단백질 2라고도 함 ), HIV-1의 바이러스 단백질 R (Vpr) 및 SARS-CoV의 단백질 3a가 포함됩니다.[10]
이온 채널을 형성하는 능력을 나타내는 비로 포린 후보에는 B 형 인플루엔자 바이러스의 BM2 (매트릭스 단백질 2라고도 함 ), HIV-1의 바이러스 단백질 R (Vpr) 및 SARS-CoV의 단백질 3a가 포함됩니다.[10]
The main function of viroporins during viral replication is to participate in virion morphogenesis and release from host cells. In addition, some viroporins are involved in viral entry and genome replication.
바이러스 복제 동안 viroporins의 주요 기능은 virion morphogenesis에 참여하고 숙주 세포에서 방출하는 것입니다. 또한 일부 바이러스 포린은 바이러스 진입 및 게놈 복제에 관여합니다.
바이러스 복제 동안 viroporins의 주요 기능은 virion morphogenesis에 참여하고 숙주 세포에서 방출하는 것입니다. 또한 일부 바이러스 포린은 바이러스 진입 및 게놈 복제에 관여합니다.
3. SARS-COV-2의 Mpro를 억제하는 기전
Mpro는 SARS-COV-2의 Main Protease이다. 이 효소는 바이러스 RNA에서 번역된 다 단백질을 절단하여 기능적 바이러스 단백질을 생성한다. 이것을 억제한다면 바이러스를 복제할 수 없게 된다. 김빛내리 교수의 Mpro=nps5 논문
코로나 바이러스에는 몇 가지 공통점이 있다. 하나는 현미경으로 볼 때 표면에서 튀어 나온 스파이크 때문에 왕관 (라틴어로 "코로나")이있는 것처럼 보인다.
이 코로나 바이러스들은 아킬레스 건 또한 공유한다. SARS, MERS, 감기의 일부 사례 및 COVID-19를 유발하는 이러한 바이러스는 모두 동일한 특수 분자 가위 기계에 의존한다. Mpro 또는 메인 프로테아제 라고하는 이 특수 분자 가위가 코로나 바이러스 복제에 필수적이다.
따라서 코로나 바이러스에 대한 가위의 일관성은 주요 약물 표적이 된다. 분자도킹, 분자역학 스크리닝 시뮬레이션으로 이 효소를 억제하는 성분을 찾는 연구가 있었으며, 피로나리딘은 4266개 중 2위를 기록했다.
피로나리딘은 바이러스가 막 융합 후(Membrane Fusion) 바이러스의 RNA 등의 유전물질이 들어오더라도 RNA의 복제, 전사를 직접 억제한다. SARS-COV-2의 main protease가 Mpro이고, 피로나리딘은 아래 4개 논문을 통해 Mpro를 강력히 억제한다는 기전이 예측되었다.[11]
아래 4개 논문은 시뮬레이션 논문이지만, 인간폐세포 Calu-3를 SARS-COV-2에 먼저 감염시키고 그 뒤에 Pyronaridine/Artesunate를 처리한 실제 In vitro 실험고려대병원논문, Trends in Parasitology 논문에서 SARS-COV-2 바이러스를 99.9% 사멸시킴으로써 피라맥스의 RNA 복제 억제 능력을 증명하였다.
즉, ACE-2 수용체 바이러스 침투경로는 피라맥스가 못 막지만, 그렇게 해서 Cytoplasm으로 바이러스의 RNA가 들어오더라도 직접 RNA 복제를 억제함으로써 해결할 수 있다는 것이다.
3-1. From SARS to MERS: crystallographic studies on coronaviral proteases enable antiviral drug design논문
The main protease (Mpro, also called 3C‐like protease, 3CLpro) is Nsp5, whereas the papain‐like protease (PLpro) is a part of Nsp3.
주요 프로테아제 (Mpro, 3C 유사 프로테아제, 3CLpro 라고도 함)는 Nsp5 인 반면 파파인 유사 프로테아제 (PL pro )는 Nsp3의 일부이다.
저 노란색 메인 프로테아제가 Mpro라는 효소이고 RNA에서 번역된 단백질을 절단해서 바이러스 단백질을 만든다. 위 논문에 쓰인 바이러스는 SARS-COV-2 가 아닌 SARS-COV-1 바이러스지만 main protease가 mpro 인 것은 동일하다. 아래 논문을 보자.주요 프로테아제 (Mpro, 3C 유사 프로테아제, 3CLpro 라고도 함)는 Nsp5 인 반면 파파인 유사 프로테아제 (PL pro )는 Nsp3의 일부이다.
3-2. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors논문
973회 인용된 사이언스 논문이다. 이 논문에서도 SARS-COV-2 바이러스의 main protease가 Mpro임을 밝히고 있다.
이 논문은 리간드와 결합되지 않은 SARS-CoV-2 M pro 와 α-ketoamide 억제제와의 복합체의 x- 선 구조들을 확인했다고 한다.
An attractive drug target among coronaviruses is the main protease (Mpro, also called 3CLpro) because of its essential role in processing the polyproteins that are translated from the viral RNA. We report the x-ray structures of the unliganded SARS-CoV-2 Mpro and its complex with an α-ketoamide inhibitor.
3-3. In-silico drug repurposing and molecular dynamics puzzled out potential SARS-CoV-2 main protease inhibitors논문
위에서 파악된 SARS-CoV-2 주요 프로테아제(Mpro)분자구조를 바탕으로, 이런 구조를 가진 Mpro를 어떤 약물이 잘 억제할지 기존 약물 10,036개의 3D구조를 가지고서 가상으로 시뮬레이션을 돌린 논문이다.
위에서 파악된 SARS-CoV-2 주요 프로테아제(Mpro)분자구조를 바탕으로, 이런 구조를 가진 Mpro를 어떤 약물이 잘 억제할지 기존 약물 10,036개의 3D구조를 가지고서 가상으로 시뮬레이션을 돌린 논문이다.
먼저, 10,036개의 승인 된 임상 시험용 약물이 포함 된 DrugBank 데이터베이스가 준비한다. (Wishart et al., 2006 , 2018 ) 데이터베이스는 SDF 형식으로 검색되었으며 약물 분자의 3D 구조는 Omega2 소프트웨어를 사용하여 생성한다.(Hawkins et al., 2010 ; OMEGA, 2013 )
분자 도킹 계산은 Autodock4.2 소프트웨어를 사용하여 수행하고, 상위 8개 약물에 대하여 분자역학[12] 시뮬레이션 소프트웨어 AMBER16 (Case et al., 2016 )를 사용하여 M pro 와 복합적으로 가장 강력한 약물에 대해 수행]한 결과, Pyronaridine은 상위 8개 약물 중 분자도킹 5위, 분자역학 4위를 하였다.
분자도킹 5위 피라맥스분자 도킹 계산은 Autodock4.2 소프트웨어를 사용하여 수행하고, 상위 8개 약물에 대하여 분자역학[12] 시뮬레이션 소프트웨어 AMBER16 (Case et al., 2016 )를 사용하여 M pro 와 복합적으로 가장 강력한 약물에 대해 수행]한 결과, Pyronaridine은 상위 8개 약물 중 분자도킹 5위, 분자역학 4위를 하였다.
분자역학 4위 피라맥스
3-4. Anti-HCV and anti-malaria agent, potential candidates to repurpose for coronavirus infection: Virtual screening, molecular docking, and molecular dynamics simulation study논문
이 논문 역시 위 논문과 같이 가상으로 분자도킹, 분자역학 시뮬레이션을 돌려서 Mpro를 억제할 약물을 찾아본 논문이다.
이 논문 역시 위 논문과 같이 가상으로 분자도킹, 분자역학 시뮬레이션을 돌려서 Mpro를 억제할 약물을 찾아본 논문이다.
In this study, a virtual screening procedure employing docking of the two different datasets from the ZINC database, including 1615 FDA approved drugs and 4266 world approved drugs were used to identify new potential small molecule inhibitors for the newly released crystal structure of main protease protein of SARS-CoV-2.
그 결과 C형 간염바이러스 치료제 시메프레비르가 1위, 항말라리아제 피로나리딘이 2위를 했다는 내용이다.The result indicates that simeprevir (Hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitor) and pyronaridine (antimalarial agent) could fit well to the binding pocket of the main protease and because of some other beneficial features including broad-spectrum antiviral properties and ADME profile, they might be a promising drug candidate for repurposing to the treatment of COVID-19.
다음은 기사내용 중 피로나리딘의 장점을 언급한 것이다.아마늘루 교수는 "안전성을 유지하면서 코로나바이러스 증식을 막는데 시메프레비르가 가장 우월한 효과를 보였다"며 "피로나리딘은 기존 에볼라바이러스 치료효과도 보이면서 항말라리아제 클로로퀸보다 부작용이 덜해 합리적인 선택안이 될 수 있다"고 말했다.
4. 인터페론 1, 2에 작용하여 Interferon-stimulated genes를 자극
피로나리딘은 인터페론 1, 2에 작용해 Interferon-stimulated genes[13]를 활성화시킴으로써 항바이러스 작용을 한다.
4-1. Repurposing the antimalarial pyronaridine tetraphosphate to protect against Ebola virus infection논문
션 에킨스 박사는 피로나리딘의 에볼라 감염 방어에 대한 약물재창출 논문에서 다음과 같이 가설을 제기했다.
5. SARS-COV-2의 ORF3a 단백질을 억제하여 바이러스에 의한 세포막 변형 억제로 바이러스 침투차단 및 방출차단4-1. Repurposing the antimalarial pyronaridine tetraphosphate to protect against Ebola virus infection논문
션 에킨스 박사는 피로나리딘의 에볼라 감염 방어에 대한 약물재창출 논문에서 다음과 같이 가설을 제기했다.
Pyronaridine’s antiviral activity are likely acting through or on the type I IFN-related innate immunity pathway.
피라맥스의 성분 피로나리딘의 항바이러스 효과가 이 인터페론 (Type 1 IFN) 과 관련된 인체의 선천적 면역관련 기전과 관련있는 것 같다.
Independent data suggest that pyronaridine may be an immune modulator. Based on the cytokine profiling of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) pyronaridine has been shown to induce several changes in the profile of intracytoplasmic cytokines by enhancing IL-4 production of monocytes while reducing TNF-α in CD8+ T cells and IL-10 and IL-4 in B-cells . In addition, there was a higher frequency of CD14 and CD4 cells expressing TNF-α and IL-10 as well as an increased frequency of CD4 cells expressing Il-2 and INF- γ
독립적인 데이터는 pyronaridine이 면역조절제일 수 있음을 시사합니다. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 사이토 카인 프로파일 링을 기반으로, 피로 나리 딘은 단핵구의 IL-4 생성을 향상시키고 CD8 + T 세포와 IL-10 및 IL에서 TNF-α를 감소시킴으로써 세포질 내 사이토 카인의 프로파일에 몇 가지 변화를 유도하는 것으로 나타났습니다. -4 in B 세포. 또한, TNF-α 및 IL-10을 발현하는 CD14 및 CD4 세포의 빈도가 더 높았고 Il-2 및 INF-γ를 발현하는 CD4 세포의 빈도도 증가 하였다.
피라맥스의 성분 피로나리딘의 항바이러스 효과가 이 인터페론 (Type 1 IFN) 과 관련된 인체의 선천적 면역관련 기전과 관련있는 것 같다.
Independent data suggest that pyronaridine may be an immune modulator. Based on the cytokine profiling of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) pyronaridine has been shown to induce several changes in the profile of intracytoplasmic cytokines by enhancing IL-4 production of monocytes while reducing TNF-α in CD8+ T cells and IL-10 and IL-4 in B-cells . In addition, there was a higher frequency of CD14 and CD4 cells expressing TNF-α and IL-10 as well as an increased frequency of CD4 cells expressing Il-2 and INF- γ
독립적인 데이터는 pyronaridine이 면역조절제일 수 있음을 시사합니다. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 사이토 카인 프로파일 링을 기반으로, 피로 나리 딘은 단핵구의 IL-4 생성을 향상시키고 CD8 + T 세포와 IL-10 및 IL에서 TNF-α를 감소시킴으로써 세포질 내 사이토 카인의 프로파일에 몇 가지 변화를 유도하는 것으로 나타났습니다. -4 in B 세포. 또한, TNF-α 및 IL-10을 발현하는 CD14 및 CD4 세포의 빈도가 더 높았고 Il-2 및 INF-γ를 발현하는 CD4 세포의 빈도도 증가 하였다.
피로나리딘은 SARS-COV-2의 ORF3a를 억제하여 vesicle 운송을 방해한다. 이렇게 하여 복제된 바이러스 핵산이 골지체에서 막/외피를 갖추고 탈산화된 리소좀을 통해 세포 밖으로 탈출하는 것[14]을 차단한다. 또한 ORF3a의 세포막 변형작용을 억제하여 엔도솜/리소좀과 바이러스 막의 융합을 막아 바이러스 침투를 차단한다.
5-1. Repurposing the Ebola and Marburg Virus Inhibitors Tilorone, Quinacrine and Pyronaridine: In vitro Activity Against SARS-CoV-2 and Potential Mechanisms논문설명영상
베타 코로나바이러스(β-Coronaviruses)[16]들은 바이러스가 세포 외부로 방출시 탈산화된 리소좀을 탈출통로로 쓴다는 내용이다. ORF3a 단백질을 확인했으며 이 단백질이 리소좀을 탈산성화(deacidified)시키는 것도 측정한 논문이다.
논문요약시각화![파일:외부방출01.jpg]()
5-1. Repurposing the Ebola and Marburg Virus Inhibitors Tilorone, Quinacrine and Pyronaridine: In vitro Activity Against SARS-CoV-2 and Potential Mechanisms논문설명영상
As there is some evidence that cathepsin is also involved in one entry mechanism of SARS-CoV-2, this function may also be involved in the partial inhibition of SARS-CoV-2 by compounds of this class although it is unlikely the only mechanism of inhibition by lysosomotropic compounds. Interestingly, SARS-CoV-2 has recently been shown to also increase the pH of lysosomes, possibly through the open reading frame protein 3A (ORF3a)
션 에킨스 박사는 이 논문에서 Lysomotropic agents(리소좀 PH 올리는)약물들의 기전이 단순히 리소좀의 PH를 올리는 것만이 아닐 것이라고 예측했다. 그 기전만으로는 피로나리딘의 항바이러스 효과를 설명하기 어렵기 때문이다. 게다가 흥미롭게도 SARS-COV-2 바이러스는 ORF3a 라는 리소좀의 PH를 올리는 단백질도 가지고 있었다.[15]
ORF3a가 있는 이유는, 리소좀이 산성PH이면 바이러스를 소포체를 통해 방출할 때 바이러스와 소포체의 막이 융합돼서 애써만든 바이러스가 파괴되기 때문에 바이러스 방출을 위해서인 것으로 추측된다.션 에킨스 박사는 이 논문에서 Lysomotropic agents(리소좀 PH 올리는)약물들의 기전이 단순히 리소좀의 PH를 올리는 것만이 아닐 것이라고 예측했다. 그 기전만으로는 피로나리딘의 항바이러스 효과를 설명하기 어렵기 때문이다. 게다가 흥미롭게도 SARS-COV-2 바이러스는 ORF3a 라는 리소좀의 PH를 올리는 단백질도 가지고 있었다.[15]
Therefore, lysosomotropic compounds not only create vacuoles, but also cause the disruption of vesicle translation from the Golgi to distal subcellular locations (Chen et al., 2011; Kellokumpu et al., 2002; Rivinoja et al., 2009). Many lysosomotropic compounds have shown a similar disruption in vesicle trafficking, including transport to the apical plasma membrane (Ellis and Weisz, 2006; Matlin, 1986). Disruption of this translocation of vesicles from the TGN would likely inhibit the common biosynthetic secretory pathway used for egress of multiple viruses such as hepatitis C virus, dengue virus, and West Nile virus
따라서 lysosomotropic 화합물은 액포를 생성 할뿐만 아니라 골지에서 원위 세포 하 위치로의 소포 번역을 방해합니다 (Chen et al., 2011; Kellokumpu et al., 2002; Rivinoja et al., 2009). 많은 lysosomotropic 화합물은 정점 원형질막으로의 수송을 포함하여 소포 수송에서 유사한 파괴를 보여 주었다 (Ellis and Weisz, 2006; Matlin, 1986). TGN에서 소포의 이러한 전좌를 방해하면 C 형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스와 같은 여러 바이러스의 퇴출에 사용되는 일반적인 생합성 분비 경로가 억제 될 수 있습니다.
따라서 lysosomotropic 화합물은 액포를 생성 할뿐만 아니라 골지에서 원위 세포 하 위치로의 소포 번역을 방해합니다 (Chen et al., 2011; Kellokumpu et al., 2002; Rivinoja et al., 2009). 많은 lysosomotropic 화합물은 정점 원형질막으로의 수송을 포함하여 소포 수송에서 유사한 파괴를 보여 주었다 (Ellis and Weisz, 2006; Matlin, 1986). TGN에서 소포의 이러한 전좌를 방해하면 C 형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스와 같은 여러 바이러스의 퇴출에 사용되는 일반적인 생합성 분비 경로가 억제 될 수 있습니다.
ORF3a has been shown to traffic to lysosomes and disrupt their acidification and ultimately viral egress
ORF3a는 리소좀으로 이동하여 산성화를 방해하고 궁극적으로 바이러스 방출을 방해하는 것으로 나타났습니다.
5-2. β-Coronaviruses Use Lysosomes for Egress Instead of the Biosynthetic Secretory Pathway논문ORF3a는 리소좀으로 이동하여 산성화를 방해하고 궁극적으로 바이러스 방출을 방해하는 것으로 나타났습니다.
베타 코로나바이러스(β-Coronaviruses)[16]들은 바이러스가 세포 외부로 방출시 탈산화된 리소좀을 탈출통로로 쓴다는 내용이다. ORF3a 단백질을 확인했으며 이 단백질이 리소좀을 탈산성화(deacidified)시키는 것도 측정한 논문이다.
논문요약시각화
2.1.2. 알테수네이트의 기전
1 NF-kB(핵 인자 카파 B)를 억제하여 바이러스 단백질 생성 억제알테수네이트는 바이러스 단백질 생성에 필수적인 NF-kB를 억제하여 바이러스 단백질을 억제한다. 알테수네이트의 가장 핵심 기전이다.
1-1. The Antiviral Activities of Artemisinin and Artesunate논문
NF-kB 도식
![파일:알테수네이트01.png]()
1-1. The Antiviral Activities of Artemisinin and Artesunate논문
NF-kB 도식
For both NF-κB and Sp1, a reduction in HCMV-induced protein synthesis and a reduction in the DNA binding activity of NF-κB and Sp1 were observed with artesunate treatment.
NF-κB와 Sp1 모두에서, HCMV 유도 단백질 합성의 감소와 NF-κB 및 Sp1의 DNA 결합 활성의 감소가 artesunate 처리로 관찰되었다.(HCMV는 바이러스 이름)
NF-κB와 Sp1 모두에서, HCMV 유도 단백질 합성의 감소와 NF-κB 및 Sp1의 DNA 결합 활성의 감소가 artesunate 처리로 관찰되었다.(HCMV는 바이러스 이름)
2. Interferon 1을 올려 Interferon stimulated genes을 자극하여 항바이러스 단백질[17]을 만듦
바이러스가 세포질로 침입하면 숙주세포는 인터페론을 생산한다. 알테수네이트는 이 인터페론 1 수치를 올려 ISG를 자극하고 ISG가 Mx protein과 같은 항바이러스 단백질을 만들도록 한다.
2-1. Identification of genes differentially regulated by interferon α, β, or γ using oligonucleotide arrays논문
2-2. Interferon-Stimulated Genes: A Complex Web of Host Defenses논문
Interferon-Stimulated Genes의 역할을 밝힌 논문이다. 전쟁의 지휘자같은 느낌이다.
![파일:알테수네이트02.png]()
바이러스가 세포질로 침입하면 숙주세포는 인터페론을 생산한다. 알테수네이트는 이 인터페론 1 수치를 올려 ISG를 자극하고 ISG가 Mx protein과 같은 항바이러스 단백질을 만들도록 한다.
2-1. Identification of genes differentially regulated by interferon α, β, or γ using oligonucleotide arrays논문
IFNs bind to their cognate receptors and initiate a signaling cascade, involving the JAK family of tyrosine kinases and STAT family of transcription factors, that leads to the transcriptional induction of the IFN-stimulated genes (ISGs).
IFN은 인식 수용체에 결합하고 Tyrosine kinase의 JAK 계열과 전사 인자의 STAT 계열을 포함하는 신호 캐스케이드를 개시하며, 이는 IFN 자극 유전자(ISG)의 전사 유도로 이어진다.
IFN은 인식 수용체에 결합하고 Tyrosine kinase의 JAK 계열과 전사 인자의 STAT 계열을 포함하는 신호 캐스케이드를 개시하며, 이는 IFN 자극 유전자(ISG)의 전사 유도로 이어진다.
IFN actions are largely mediated by the proteins encoded by ISGs, the best studied of which include the double-stranded RNA-activated protein kinase (PKR), the 2′-5′ oligoadenylate (2–5A) synthetases, and the Mx proteins
IFN 작용은 주로 ISG에 의해 인코딩된 단백질에 의해 매개되는데, 이중 가닥 RNA 활성 단백질 키나아제(PKR), 2μ-5μoligoadenylate (2–5A) 합성효소, Mx 단백질을 포함하는 최고의 연구이다.
IFN 작용은 주로 ISG에 의해 인코딩된 단백질에 의해 매개되는데, 이중 가닥 RNA 활성 단백질 키나아제(PKR), 2μ-5μoligoadenylate (2–5A) 합성효소, Mx 단백질을 포함하는 최고의 연구이다.
2-2. Interferon-Stimulated Genes: A Complex Web of Host Defenses논문
Interferon-Stimulated Genes의 역할을 밝힌 논문이다. 전쟁의 지휘자같은 느낌이다.
Many ISGs control viral, bacterial, and parasite infection by directly targeting pathways and functions required during pathogen life cycles.
많은 ISG는 병원체 수명주기 동안 필요한 경로와 기능을 직접 목표로 하여 바이러스, 세균 및 기생충 감염을 통제한다.
인터페론과 ISG 도식많은 ISG는 병원체 수명주기 동안 필요한 경로와 기능을 직접 목표로 하여 바이러스, 세균 및 기생충 감염을 통제한다.
3. TNF-alpha, IL-1beta(인터루킨-1베타), IL-6(인터루킨-6), IL-8(인터루킨-8) 억제, 항염증작용, 폐 섬유화 억제
인터루킨은 주로 백혈구를 포함하는 세포에서 분비되는 단백질로 신호전달 물질인 사이토카인의 한 종류이다. 이들은 면역 반응, 염증 반응 및 혈액계에 속한 세포들의 발생, 상호작용 및 그들의 조절에 중요한 역할을 한다. 인터루킨은 이들의 구조적 특성에 따라 대체로 4 종류의 그룹으로 나눌 수 있다. 그러나 각 그룹에 속한 인터루킨 사이의 아미노산 서열상의 유사도는 그리 높지 않다(보통 15-25% 일치). 사람의 유전체는 50종류 이상의 인터루킨과 관련된 단백질을 암호화하고 있다.
알테수네이트는 TNF-alpha, IL-1beta(인터루킨-1베타), IL-6(인터루킨-6), IL-8(인터루킨-8)을 억제해서 염증을 억제함으로써 싸이토카인 폭풍을 막는다. 이에 대해서는 아래 논문 참조.
인터루킨은 주로 백혈구를 포함하는 세포에서 분비되는 단백질로 신호전달 물질인 사이토카인의 한 종류이다. 이들은 면역 반응, 염증 반응 및 혈액계에 속한 세포들의 발생, 상호작용 및 그들의 조절에 중요한 역할을 한다. 인터루킨은 이들의 구조적 특성에 따라 대체로 4 종류의 그룹으로 나눌 수 있다. 그러나 각 그룹에 속한 인터루킨 사이의 아미노산 서열상의 유사도는 그리 높지 않다(보통 15-25% 일치). 사람의 유전체는 50종류 이상의 인터루킨과 관련된 단백질을 암호화하고 있다.
알테수네이트는 TNF-alpha, IL-1beta(인터루킨-1베타), IL-6(인터루킨-6), IL-8(인터루킨-8)을 억제해서 염증을 억제함으로써 싸이토카인 폭풍을 막는다. 이에 대해서는 아래 논문 참조.
1-1. Artesunate: could be an alternative drug to chloroquine in COVID-19 treatment?논문
이 논문은 알테수네이트가 TNF-alpha, NF-kB, IL-1beta, IL-6, IL-8을 얼마나 억제하는지 실제로 측정한 데이터가 실려있다.
1-3. Artesunate Protects Against Sepsis-Induced Lung Injury Via Heme Oxygenase-1 Modulation논문
알테수네이트로 전처리 된 쥐로 실험한 논문이다. 알테수네이트가 Heme Oxygenase-1 변조를 통해 패혈증에서 유발하는 폐 손상으로부터 보호한다는 내용이다.
The inflammatory response increases with the activation of NF-κB in the host infected with coronavirus, and the production of proinflammatory cytokines and chemokines significantly affects the course of the disease
염증 반응은 코로나 바이러스에 감염된 숙주에서 NF-kB가 활성화됨에 따라 증가하며, 염증성 사이토카인과 케모카인의 생성은 질병의 진행 과정에 상당한 영향을 미친다.
Artesunate demonstrates its anti-inflammatory activities over NF-kB. Artesunate is thought to inhibit IL-1β (interleukin-1beta), IL-6 (interleukin 6) and IL-8 (interleukin 8) production through inhibition of the NF-κB signal pathway
알테수네이트는 NF-kB에 대한 항염증 활동을 보여준다. 알테수네이트는 NF-kB 신호 경로의 억제를 통해 IL-1β(인터루킨-1베타), IL-6(인터루킨6) 및 IL-8(인터루킨8) 생성을 억제하는 것으로 생각된다.
1-2. Anti-malarial agent artesunate inhibits TNF-α-induced production of proinflammatory cytokines via inhibition of NF-κB and PI3 kinase/Akt signal pathway in human rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes논문염증 반응은 코로나 바이러스에 감염된 숙주에서 NF-kB가 활성화됨에 따라 증가하며, 염증성 사이토카인과 케모카인의 생성은 질병의 진행 과정에 상당한 영향을 미친다.
Artesunate demonstrates its anti-inflammatory activities over NF-kB. Artesunate is thought to inhibit IL-1β (interleukin-1beta), IL-6 (interleukin 6) and IL-8 (interleukin 8) production through inhibition of the NF-κB signal pathway
알테수네이트는 NF-kB에 대한 항염증 활동을 보여준다. 알테수네이트는 NF-kB 신호 경로의 억제를 통해 IL-1β(인터루킨-1베타), IL-6(인터루킨6) 및 IL-8(인터루킨8) 생성을 억제하는 것으로 생각된다.
이 논문은 알테수네이트가 TNF-alpha, NF-kB, IL-1beta, IL-6, IL-8을 얼마나 억제하는지 실제로 측정한 데이터가 실려있다.
1-3. Artesunate Protects Against Sepsis-Induced Lung Injury Via Heme Oxygenase-1 Modulation논문
알테수네이트로 전처리 된 쥐로 실험한 논문이다. 알테수네이트가 Heme Oxygenase-1 변조를 통해 패혈증에서 유발하는 폐 손상으로부터 보호한다는 내용이다.
Mice pretreated with artesunate (AS) (15 mg/kg) exhibited decreased sepsis-induced mortality and lung injury and alleviated lung pathological changes and neutrophil infiltration. In addition, AS lowered the levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) in the serum and bronchoalveolar lavage fluid (BALF) and inhibited cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase isoform (iNOS) expression and NF-κB activation in lung tissue. In addition, AS enhanced NF-E2-related factor-2 (Nrf2) activation and HO-1 expression and enzymatic activity in lung tissue.
Artesunate (AS) (15mg / kg)로 전처리 된 마우스는 패혈증 유발 사망률과 폐 손상이 감소했으며 폐 병리학 적 변화와 호중구 침윤이 완화되었습니다. 게다가, AS는 혈청 및 기관지 폐포 세척액 (BALF)에서 종양 괴사 인자 -α (TNF-α) 및 인터루킨 -6 (IL-6) 수준을 낮추고 cyclooxygenase-2 (COX-2) 및 유도 성 산화 질소 합성 효소 이소 폼을 억제했습니다. (iNOS) 발현 및 폐 조직에서 NF-κB 활성화. 또한, AS는 폐 조직에서 NF-E2 관련 인자 -2 (Nrf2) 활성화 및 HO-1 발현 및 효소 활성을 강화했습니다.
Artesunate (AS) (15mg / kg)로 전처리 된 마우스는 패혈증 유발 사망률과 폐 손상이 감소했으며 폐 병리학 적 변화와 호중구 침윤이 완화되었습니다. 게다가, AS는 혈청 및 기관지 폐포 세척액 (BALF)에서 종양 괴사 인자 -α (TNF-α) 및 인터루킨 -6 (IL-6) 수준을 낮추고 cyclooxygenase-2 (COX-2) 및 유도 성 산화 질소 합성 효소 이소 폼을 억제했습니다. (iNOS) 발현 및 폐 조직에서 NF-κB 활성화. 또한, AS는 폐 조직에서 NF-E2 관련 인자 -2 (Nrf2) 활성화 및 HO-1 발현 및 효소 활성을 강화했습니다.
2.1.3. 각 성분 기전 정리
위 논문으로 증명된 기전들을 종합하여 아래의 표로 정리하였다.| <colbgcolor=#1f1927><colcolor=#fff><rowcolor=#fff> | 약물 | 내용 |
| 차단제 | 피로나라딘 | 리소좀 PH를 올려 바이러스가 세포내이입으로 침투하는 것을 막음. 바이러스의 ORF3a 단백질을 억제하여 세포막 변형 억제로 막 융합 억제 |
| 치료제 | 피로나리딘 | Mpro를 억제해 복제를 위한 RNA 분해를 억제. 인터페론 1, 2에 작용하여 Interferon-stimulated genes를 자극. ORF3a 단백질 억제하여 바이러스의 세포외 방출 차단. |
| 알테수네이트 | NF-kb를 억제해 바이러스 단백질 생성을 억제함. 인터페론 1을 올려 Interferon stimulated genes을 자극하여 항바이러스 단백질을 만듦. | |
| 항염증제 | 알테수네이트 | 사이토카인(TNF-α,인터루킨 1, 6, 8)을 억제해 중증 악화를 막음. |
| 예방제 | 피로나리딘 | 혈중 반감기 17일로 준 예방제로서 기능한다. |
2.2. 피라맥스 In vitro 논문
1. Pyronaridine and artesunate are potential antiviral drugs against COVID-19 and influenza고려대병원논문고려대 의과대학, 대한민국 질병본부관리청, 신풍제약에서 발표한 논문
피라맥스가 코로나(COVID-19)와 독감에 치료효과를 보였다. 이는 중요한 키포인트이다. 추운 계절에 유행하는 독감은 코로나와 증세가 비슷해 명확한 구별이 어려운 상황이 발생한다. 논문에서는 피라맥스가 코로나와 독감을 신속히 제어하고, 감염증상과 호흡기부전을 동시에 개선시키는 효과를 보였다고 투고하였다.
2. Repurposing Antimalarials to Tackle the COVID-19 PandemicTrends in Parasitology 논문추가테이블
Trends in parasitology지 2021년 1월 볼륨 37, 1호에 정식 학술지 (IF:6.918) 어느정도의 학술지인지는 기사 확인.
연구팀은 사람 폐 세포(Calu-3 cell)에 바이러스를 감염시키고 약물을 투여[18]해 경과를 살폈다. 그 결과, 피로나리딘과 알테수네이트가 하이드록시클로로퀸보다 각각 16배, 57배 강한 항바이러스 효과를 보였다.
이어 연구팀은 알테수네이트가 코로나19 치료제로 쓰이고 있는 스테로이드 '덱사메타손'과 유사한 기능을 한다고 주장했다. 연구팀이 폐 세포가 손상된 쥐를 대상으로 한 시험에서 알테수네이트가 사이토카인폭풍을 일으키는 요인을 억제했다고 전했다. 코로나19는 호흡기 상피세포에 부착, 침투해 상기도 감염 증상을 일으킨다. 건강한 사람은 이 단계에서 감기처럼 앓고 지나가지만 심해지면 중증의 염증 반응이 일어난다. 이때 사이토카인 등 염증 매개 물질이 과도하게 분비되면 패혈증·저혈압이나 각종 장기부전 상태가 되며 사망에 이를 수 있다. 이런 경우를 사이토카인폭풍이라고 하는데, 대부분 젊은 사람에게서 생길 가능성이 크다고 알려져 있다.
현재 이런 중증의 염증 치료에는 덱사메타손 같은 스테로이드가 사용되고 있는데, 알테수네이트가 비슷한 치료효과를 나타내 주목할 만하다는 게 연구팀의 설명. 연구팀은 "덱사메타손은 산소 공급이 필요한 코로나19 중증 환자의 생존율을 향상하는 데 쓰인다"며 "알테수네이트는 덱사메타손과 유사한 효과를 보일 수 있지만, 부작용은 그보다 적은 것으로 보인다"고 설명했다.
연구팀은 또 코로나19 질병 진행 과정을 4단계로 나눠 피로나리딘·알테수네이트의 치료 가능성을 타진했다. 피로나리딘·알테수네이트 복합은 ▲1단계 감염됐으나 무증상(Presymptomatic) ▲2단계 바이러스성 폐렴(Viral pneumonia)에서, 알테수네이트는 ▲3단계 진행성 호흡부전(Progressive respiratory failure) ▲4단계 성인 호흡곤란증후군 및 복합장기부전(ARDS and MOF)에서 치료제로서의 가능성이 높다고 주장했다.
2.3. 피라맥스 In vitro 논문 해석
Pyronaridine and artesunate are potential antiviral drugs against COVID-19 and influenza고려대병원 논문이 논문은 실제 수치 측정이 있는 실험논문으로써 먼저 실험 조건과 각종 수치 측정법, 용어를 알아야 이해한다.
| <colcolor=#fff><colbgcolor=#1f1927><rowcolor=#fff> 용어 | 뜻 |
| concentration | 농도를 뜻한다. |
| 24hpi | hours post infection. 감염 후 24시간. 이 실험에서는 감염시키고 1시간 놔둔 뒤에 약물처치를 한다. |
| IC50[19] | 50% 저해농도. 쉽게 말해 목표[20]의 활성도가 50% 정도가 저해되는 농도를 뜻한다. |
| CC50[21] | 50% 독성농도. 살아있는 세포들(viable cells)에서 50%가 죽게 되는 농도를 뜻한다. 세포계수법(Viable cell count)을 이용해 센다. |
| SI[22] | 계산법은 SI = CC50/IC50 이다. CC50 세포가 절반 죽는 농도/바이러스가 절반 죽는 농도. 값이 작다 = 바이러스를 죽이려다간 나도 죽는다는 뜻 값이 크다 = 내가 죽기 전에 바이러스를 죽인다는 뜻 |
먼저 실험의 결론부터 말하자면 다음과 같다.
Interestingly, in Calu-3 cells, while hydroxychloroquine did not show antiviral effect against SARS-CoV-2 at concentrations of less than 100 μM, pyronaridine and artesunate were highly effective against SARS-CoV-2.
흥미롭게도 Calu-3 세포에서는 hydroxychloroquine이 100μM 미만의 농도에서 SARS-CoV-2에 대한 항 바이러스 효과를 나타내지 않았지만, pyronaridine과 artesunate는 SARS-CoV-2에 대해 매우 효과적이었습니다.
이 In vitro 실험은 인간폐세포 Calu-3를 사용했다는 점과 SARS-COV-2를 1시간 선감염 후약물처치를 했다는 점에 큰 의의가 있다. 흥미롭게도 Calu-3 세포에서는 hydroxychloroquine이 100μM 미만의 농도에서 SARS-CoV-2에 대한 항 바이러스 효과를 나타내지 않았지만, pyronaridine과 artesunate는 SARS-CoV-2에 대해 매우 효과적이었습니다.
Vero 세포[23]와 Calu-3 세포에 SARS-COV-2를 투여해 1시간 동안 감염시키고, 그 뒤에 PYR, AS, HQ 등의 약물을 처리하여 감염 후 24시간, 48시간에 꺼내어 RT-PCR 검사를 통해 RNA 바이러스 억제율을 측정했다.
Vero or Calu-3 cells were infected with SARS-CoV-2 at 0.01 or 0.1 of multiplicity of infection (MOI), respectively. After 1 h, the cells were washed three times with DMEM and maintained with DMEM containing 2% FBS (2% FBS-DMEM).
Vero 또는 Calu-3 세포는 각각 0.01 또는 0.1의 감염 다중도 (MOI)에서 SARS-CoV-2로 감염되었습니다. 1 시간 후, 세포를 DMEM으로 3 회 세척하고 2 % FBS (2 % FBS-DMEM)를 포함하는 DMEM으로 유지 하였다.
Vero 또는 Calu-3 세포는 각각 0.01 또는 0.1의 감염 다중도 (MOI)에서 SARS-CoV-2로 감염되었습니다. 1 시간 후, 세포를 DMEM으로 3 회 세척하고 2 % FBS (2 % FBS-DMEM)를 포함하는 DMEM으로 유지 하였다.
Subsequently, the cells were treated with serial two-fold dilutions of pyronaridine, artesunate, or hydroxychloroquine (starting concentration = 100 μM). At 24 and 48 hpi, viral RNAs in the cell supernatants were quantified by real-time RT-PCR
이어서, 세포를 피로나리딘, 아르테수네이트 또는 하이드록시클로로퀸 (시작 농도 = 100μM)의 연속 2배 희석액으로 처리했습니다. 24 및 48 hpi에서 세포 상층액의 바이러스 RNA를 실시간 RT-PCR로 정량화했습니다.
이어서, 세포를 피로나리딘, 아르테수네이트 또는 하이드록시클로로퀸 (시작 농도 = 100μM)의 연속 2배 희석액으로 처리했습니다. 24 및 48 hpi에서 세포 상층액의 바이러스 RNA를 실시간 RT-PCR로 정량화했습니다.
1. Calu-3 세포에서의 PYR, AS, HCQ 항바이러스 효과 비교
현재 B가 Calu-3 세포에 대한 결과로서 그래프 y축 왼쪽의 파란색 Inhibition(%)은 억제율을, y축 오른쪽 빨간색 Cell ratio(%)는 세포가 죽은 비율, 즉 독성을 뜻한다. 감염 후 24시간 지난 것 위쪽, 감염 후 48시간 지난 것이 아래쪽이다.
측정값을 보면 피로나리딘의 억제효과 24 hpi에서 : IC50=6.413μM, CC50=43.08μM 및 SI=6.718) 48 hpi에서 : IC50=8.577μM, CC50> 100μM 및 SI> 11.66)이다. 피로나리딘 단일 성분으로는 100% 억제가 안되는 것을 확인할 수 있다.
알테수네이트는 더욱 뛰어났다. 알테수네이트의 억제 효과 24 hpi에서: IC50=1.76μM, CC50 > 100 μM 및 SI> 56.82; 및 48 hpi에서 : IC50=0.453 μM, CC50> 100μM 및 SI> 220.8 로서 굉장히 적은 양의 농도로 뛰어난 효과를 보였고, 알테수네이트 농도가 100μM을 넘겨도 세포가 전부 살아있었다. 그러나 알테수네이트 단일 성분으로는 아무리 농도를 올려도 80~85퍼센트 억제에 머무르는 것을 확인할 수 있다. 이에 반해 HCQ는 효과가 거의 없었다. 단, 원숭이 신장세포 Vero 셀에서는 두 성분보다 더 뛰어났다.
2. 단일AS 첨가시간분석 & PYR+AS 조합비율 효과분석
위쪽 그래프는 알테수네이트 단일 성분의 첨가시간 분석 그래프다. 알테수네이트의 SI값이 놀라울 정도여서 단일성분으로 실험한 것으로 감염 후 언제까지 투여했을 때 효과를 보는가에 대한 분석이다. 그 결과 감염 12시간내에 투여하면 90%이상의 억제율을 보였으며, 100%는 달성하지 못했다. 감염 후 24시간이 지난 상태에서 투여하면 억제율이 50%로 감소했으며, 36시간이 지난 후 투여시 억제율이 0%에 가깝게 되었다.
왼쪽에서 4번째 P10+A3.3이 피라맥스 성분비 3:1과 일치하며 바이러스 100% 억제율을 보였다. 물론 다른 비율의 조합도 100% 억제율을 보였지만, 3:1의 비율의 의의는 시판되는 피라맥스 제품 그대로 사용하면 SARS-COV-2 바이러스를 100% 억제할 수 있다는 이야기다. [#s-5.6|투여량실험논문]]을 통해 말라리아 용법 그대로 사용하면 100% 억제 농도에 도달한다.
또 고무적인 것은 지속성이다. 피로나리딘 + 알테수네이트의 조합은 투여 후 48시간까지 바이러스 억제율 100%가 지속되었다.
피라맥스의 혈중반감기가 17일인 것을 고려하면 예방효과까지 기대할 수 있다.
- [ 각 성분별 항바이러스효과 그래프 ]
현재 B가 Calu-3 세포에 대한 결과로서 그래프 y축 왼쪽의 파란색 Inhibition(%)은 억제율을, y축 오른쪽 빨간색 Cell ratio(%)는 세포가 죽은 비율, 즉 독성을 뜻한다. 감염 후 24시간 지난 것 위쪽, 감염 후 48시간 지난 것이 아래쪽이다.
측정값을 보면 피로나리딘의 억제효과 24 hpi에서 : IC50=6.413μM, CC50=43.08μM 및 SI=6.718) 48 hpi에서 : IC50=8.577μM, CC50> 100μM 및 SI> 11.66)이다. 피로나리딘 단일 성분으로는 100% 억제가 안되는 것을 확인할 수 있다.
알테수네이트는 더욱 뛰어났다. 알테수네이트의 억제 효과 24 hpi에서: IC50=1.76μM, CC50 > 100 μM 및 SI> 56.82; 및 48 hpi에서 : IC50=0.453 μM, CC50> 100μM 및 SI> 220.8 로서 굉장히 적은 양의 농도로 뛰어난 효과를 보였고, 알테수네이트 농도가 100μM을 넘겨도 세포가 전부 살아있었다. 그러나 알테수네이트 단일 성분으로는 아무리 농도를 올려도 80~85퍼센트 억제에 머무르는 것을 확인할 수 있다. 이에 반해 HCQ는 효과가 거의 없었다. 단, 원숭이 신장세포 Vero 셀에서는 두 성분보다 더 뛰어났다.
이 그래프에서 24hpi기준으로 피로나리딘 10~20μM에서 억제율 90%, 알테수네이트 1.76μM에서 50% 억제율을 보였으며, 48hpi기준으로 피로나리딘 10μM에서 억제율 90%, 알테수네이트 0.9μM에서 85%의 억제율을 보였다.
이 농도가 In vivo실험에서 조직에 도달해야할 농도이다. 그리고 피라맥스 하루 3알씩 3일간 먹으면 충분히 도달하는 것으로 투여량실험논문을 통해 알 수 있다.
이 농도가 In vivo실험에서 조직에 도달해야할 농도이다. 그리고 피라맥스 하루 3알씩 3일간 먹으면 충분히 도달하는 것으로 투여량실험논문을 통해 알 수 있다.
2. 단일AS 첨가시간분석 & PYR+AS 조합비율 효과분석
- [AS TtA & P+A 비율조합 그래프]
위쪽 그래프는 알테수네이트 단일 성분의 첨가시간 분석 그래프다. 알테수네이트의 SI값이 놀라울 정도여서 단일성분으로 실험한 것으로 감염 후 언제까지 투여했을 때 효과를 보는가에 대한 분석이다. 그 결과 감염 12시간내에 투여하면 90%이상의 억제율을 보였으며, 100%는 달성하지 못했다. 감염 후 24시간이 지난 상태에서 투여하면 억제율이 50%로 감소했으며, 36시간이 지난 후 투여시 억제율이 0%에 가깝게 되었다.
Monolayered Calu-3 cells was inoculated with SARS-CoV-2 at a 0.1 MOI. The inoculum was discarded after 1 h, and the cells were washed with DMEM three times and maintained with DMEM containing 2 % FBS. Artesunate (12.5 μM) were then added to the cell supernatants at 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, and 36 hpi. The cell supernatants were harvested 48 h later from each drug-addition time point, and virus titers were determined by the plaque assay in Vero cells.
단층 Calu-3 세포에 0.1 MOI로 SARS-CoV-2를 접종했습니다. 접종 물은 1 시간 후 폐기하고, 세포를 DMEM으로 3 회 세척하고 2 % FBS를 포함하는 DMEM으로 유지 하였다. Artesunate (12.5 μM)를 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 및 36 hpi에서 세포 상청액에 첨가했습니다. 세포 상청액은 각 약물 첨가 시점에서 48 시간 후에 수확되었고, 바이러스 역가는 Vero 세포에서 플라크 분석에 의해 결정되었습니다.
아래쪽 그래프는 피로나리딘과 알테수네이트를 조합비율을 달리하여 Vero 세포에서 항바이러스 효과를 측정한 것이다. Vero 세포에서 단일 성분으로 실험했을 때는 HCQ에 비해 바이러스 억제율이 떨어졌다.[24] 그런데 피로나리딘과 알테수네이트를 조합하니 Vero 세포에서 100% 억제율을 보였다. 두 성분의 조합이 더 큰 시너지 효과를 일으켜 항바이러스 효과를 높였다는 뜻이다.단층 Calu-3 세포에 0.1 MOI로 SARS-CoV-2를 접종했습니다. 접종 물은 1 시간 후 폐기하고, 세포를 DMEM으로 3 회 세척하고 2 % FBS를 포함하는 DMEM으로 유지 하였다. Artesunate (12.5 μM)를 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 및 36 hpi에서 세포 상청액에 첨가했습니다. 세포 상청액은 각 약물 첨가 시점에서 48 시간 후에 수확되었고, 바이러스 역가는 Vero 세포에서 플라크 분석에 의해 결정되었습니다.
왼쪽에서 4번째 P10+A3.3이 피라맥스 성분비 3:1과 일치하며 바이러스 100% 억제율을 보였다. 물론 다른 비율의 조합도 100% 억제율을 보였지만, 3:1의 비율의 의의는 시판되는 피라맥스 제품 그대로 사용하면 SARS-COV-2 바이러스를 100% 억제할 수 있다는 이야기다. [#s-5.6|투여량실험논문]]을 통해 말라리아 용법 그대로 사용하면 100% 억제 농도에 도달한다.
또 고무적인 것은 지속성이다. 피로나리딘 + 알테수네이트의 조합은 투여 후 48시간까지 바이러스 억제율 100%가 지속되었다.
피라맥스의 혈중반감기가 17일인 것을 고려하면 예방효과까지 기대할 수 있다.
Monolayered Vero cells was inoculated with SARS-CoV-2 at a 0.01 MOI. The inoculum was discarded after 1 h, and the cells were maintained with DMEM containing 2 % FBS. Various concentration combinations of pyronaridine and artesunate (for pyronaridine and artesunate concentrations: 33 μM + 10 μM; 10 μM + 33 μM; 10 μM + 10 μM; 10 μM + 3.3 μM; 3.3 μM + 33 μM; 3.3 μM + 10 μM; and 3.3 μM + 3.3 μM) were then added to the cell supernatants, and the cell supernatants harvested at 24 and 48 hpi were used for the qRT-PCR analysis.
단층 Vero 세포는 0.01 MOI에서 SARS-CoV-2로 접종되었습니다. 접종 물은 1 시간 후에 폐기되었고, 세포는 2 % FBS를 포함하는 DMEM으로 유지되었다. 피로 나리 딘과 아르테 수 네이트의 다양한 농도 조합 (피로 나리 딘 및 아르테 수 네이트 농도의 경우 : 33 μM + 10 μM; 10 μM + 33 μM; 10 μM + 10 μM; 10 μM + 3.3 μM; 3.3 μM + 33 μM; 3.3 μM + 10 μM; 3.3 μM + 3.3 μM)을 세포 상청액에 첨가하고 24 및 48 hpi에서 수확 한 세포 상청액을 qRT-PCR 분석에 사용했습니다.
단층 Vero 세포는 0.01 MOI에서 SARS-CoV-2로 접종되었습니다. 접종 물은 1 시간 후에 폐기되었고, 세포는 2 % FBS를 포함하는 DMEM으로 유지되었다. 피로 나리 딘과 아르테 수 네이트의 다양한 농도 조합 (피로 나리 딘 및 아르테 수 네이트 농도의 경우 : 33 μM + 10 μM; 10 μM + 33 μM; 10 μM + 10 μM; 10 μM + 3.3 μM; 3.3 μM + 33 μM; 3.3 μM + 10 μM; 3.3 μM + 3.3 μM)을 세포 상청액에 첨가하고 24 및 48 hpi에서 수확 한 세포 상청액을 qRT-PCR 분석에 사용했습니다.
3. 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효과 비교
이 실험 역시 Calu-3 세포에 인플루엔자를 먼저 감염시키고, 1시간 뒤에 각 약물을 12.5, 6.25, 3.13, 1.56 μM 농도를 다르게 넣어 각각 24시간, 48시간, 72시간 뒤에 수확하고 바이러스 억제율을 측정하였다. 대조군 약으로 사용된 Oseltamivir는 우리가 잘 아는 타미플루이다. 인플루엔자 전용 치료제라 그런지 100% 억제율을 자랑한다.
피로나리딘은 감염 후 12.5μM의 농도로 처치하고나서 24시간까지는 억제율 90%지만, 48시간, 72시간 그래프가 없는 것으로 보아 단일성분으로서의 항인플루엔자 지속효과는 떨어지는 듯 하다.
알테수네이트는 농도가 모든 농도가 50%이상의 억제율을 유지했으며 항인플루엔자 효과가 72시간까지도 지속되었다. 피라맥스 복용 시 알테수네이트 초기 농도는 4.0μM 이므로혈중농도 3.13μM 그래프의 24시간 수치로 보면 70%의 인플루엔자 억제율을 보인다.
각각의 단일 성분으로는 타미플루에 비해 떨어지지만, 피라맥스는 복합제이며 이 둘의 시너지 효과가 vero셀에서 SARS-COV-2의 100% 사멸을 보여준 것을 생각하면 인플루엔자 역시 더 큰 시너지 억제율이 있을 것으로 예상된다.
- [인플루엔자 항바이러스 효과 비교그래프]
이 실험 역시 Calu-3 세포에 인플루엔자를 먼저 감염시키고, 1시간 뒤에 각 약물을 12.5, 6.25, 3.13, 1.56 μM 농도를 다르게 넣어 각각 24시간, 48시간, 72시간 뒤에 수확하고 바이러스 억제율을 측정하였다. 대조군 약으로 사용된 Oseltamivir는 우리가 잘 아는 타미플루이다. 인플루엔자 전용 치료제라 그런지 100% 억제율을 자랑한다.
피로나리딘은 감염 후 12.5μM의 농도로 처치하고나서 24시간까지는 억제율 90%지만, 48시간, 72시간 그래프가 없는 것으로 보아 단일성분으로서의 항인플루엔자 지속효과는 떨어지는 듯 하다.
알테수네이트는 농도가 모든 농도가 50%이상의 억제율을 유지했으며 항인플루엔자 효과가 72시간까지도 지속되었다. 피라맥스 복용 시 알테수네이트 초기 농도는 4.0μM 이므로혈중농도 3.13μM 그래프의 24시간 수치로 보면 70%의 인플루엔자 억제율을 보인다.
각각의 단일 성분으로는 타미플루에 비해 떨어지지만, 피라맥스는 복합제이며 이 둘의 시너지 효과가 vero셀에서 SARS-COV-2의 100% 사멸을 보여준 것을 생각하면 인플루엔자 역시 더 큰 시너지 억제율이 있을 것으로 예상된다.
Monolayered Calu-3 cells was inoculated with influenza virus at a 0.1 MOI for 1 h. Then, the inoculum was discarded, and the cells were maintained with 0.3% FBS-DMEM. Serial two-fold dilution from 12.5 μM to 1.56 μM of pyronaridine, artesunate, or oseltamivir carboxylate were added to the cell supernatants, and the cell supernatants were harvested at 24, 48, and 72 hpi for virus titration by the plaque assay in MDCK cells. A virus only group was treated with DMEM.
단층 Calu-3 세포에 인플루엔자 바이러스를 0.1 MOI에서 1 시간 동안 접종했습니다. 그 후 접종 물을 버리고 0.3 % FBS-DMEM으로 세포를 유지 하였다. 12.5 μM에서 1.56 μM의 pyronaridine, artesunate 또는 oseltamivir carboxylate의 연속 2 배 희석액을 세포 상청액에 첨가하고 세포 상청액을 MDCK 세포에서 플라크 분석에 의한 바이러스 적정을 위해 24, 48 및 72 hpi에서 수확했습니다. . 바이러스 전용 그룹은 DMEM으로 처리되었습니다.
단층 Calu-3 세포에 인플루엔자 바이러스를 0.1 MOI에서 1 시간 동안 접종했습니다. 그 후 접종 물을 버리고 0.3 % FBS-DMEM으로 세포를 유지 하였다. 12.5 μM에서 1.56 μM의 pyronaridine, artesunate 또는 oseltamivir carboxylate의 연속 2 배 희석액을 세포 상청액에 첨가하고 세포 상청액을 MDCK 세포에서 플라크 분석에 의한 바이러스 적정을 위해 24, 48 및 72 hpi에서 수확했습니다. . 바이러스 전용 그룹은 DMEM으로 처리되었습니다.
Repurposing Antimalarials to Tackle the COVID-19 PandemicTrends in Parasitology 논문추가테이블
기존논문들의 리뷰논문으로서 핵심은 이기사에서 잘 설명하고 있다.
피로나리딘·알테수네이트 복합은 ▲1단계 감염됐으나 무증상(Presymptomatic) ▲2단계 바이러스성 폐렴(Viral pneumonia)에서, 알테수네이트는 ▲3단계 진행성 호흡부전(Progressive respiratory failure) ▲4단계 성인 호흡곤란증후군 및 복합장기부전(ARDS and MOF)에서 치료가능성이 높다.
There is now sufficient evidence for the effectiveness of ACTs, and in particular artesunate/pyronaridine, to support clinical studies for COVID-19 infections.
현재 COVID-19 감염에 대한 임상 연구를 지원하기 위해 ACT, 특히 artesunate / pyronaridine의 효과에 대한 충분한 증거가 있습니다.
현재 COVID-19 감염에 대한 임상 연구를 지원하기 위해 ACT, 특히 artesunate / pyronaridine의 효과에 대한 충분한 증거가 있습니다.
2.4. 피라맥스 In vivo 투여용량과 혈중농도
1. Pharmacokinetic Interactions between Primaquine and Pyronaridine-Artesunate in Healthy Adult Thai Subjects논문In vivo 논문으로 건강한 성인에게 피라맥스를 먹인 후 피를 뽑아 혈중농도와 반감기를 측정한 논문이다.
- [피라맥스혈중농도]
아래 2, 3 논문과 데이터를 합친 결론은 피라맥스 하루 3알씩 3일간 먹으면 혈중농도 1~2 uM 에 도달한다는 것이다.
2. Review of pyronaridine anti-malarial properties and product characteristics논문
In vivo 논문으로 건강한 성인에게 피라맥스를 먹였을 때 혈중농도와 조직 내 농도를 측정한 논문이다.
A further study of pyronaridine as a single oral dose (400 mg) given to a healthy volunteer found a Cmax in plasma of 495.8 ng/ml at a Tmax of 0.5 h.
Quantitative whole body phosphor imaging, following oral administration of 14 C-pyronaridine to non-pigmented and pigmented rats showed concentrations of radioactivity were greater than 10-fold higher in tissues than in blood.
또한, 쥐를 이용한 동물실험에서 C14피로나리딘[25]을 먹이고 전신 형광체 영상화를 해보니 혈액보다 조직이 10배 이상 높았다는 결과가 나왔다.
또한, 쥐를 이용한 동물실험에서 C14피로나리딘[25]을 먹이고 전신 형광체 영상화를 해보니 혈액보다 조직이 10배 이상 높았다는 결과가 나왔다.
The highest concentrations of radioactivity were achieved in the liver, spleen, adrenal gland, kidney and thyroid gland, with half-lives of elimination between 137 and 231 h.
그 형광발현이 폐, 간, 신장, 갑상선 등 조직에서 가장 높은 농도였다. 반감기는 137~231 시간이다.
10~20 uM 에 도달한다. 그 형광발현이 폐, 간, 신장, 갑상선 등 조직에서 가장 높은 농도였다. 반감기는 137~231 시간이다.
즉, 피로나리딘은 혈중농도보다 조직내농도가 10배 더 높으며 조직내에 축적된다.
3. Population Pharmacokinetics of Pyronaridine in Pediatric Malaria Patients논문
In vivo 논문으로 소아에게 과립형 피라맥스(60/20mg)를 먹인 후 피를 뽑아 혈중농도와 반감기를 측정한 논문이다.
- [소아피라맥스혈중농도]
4. Absorption, Distribution, Excretion, and Pharmacokinetics of -Pyronaridine Tetraphosphate in Male and Female Sprague-Dawley Rats논문
쥐를 이용한 In vivo 실험으로 피로나리딘 인산염이 어떤 조직에 얼마나 축적되는지 암컷쥐와 수컷쥐를 통해 알아본 논문이다. 신풍제약에게 피로나리딘 인산염(PNDP)의 염기를 제공받고, 한국원자력 연구소에서 방사성 동위원소 C14를 끼얹어 만든 C14PNDP를 암컷쥐와 수컷쥐에게 먹였다. 그리고 방사능을 측정해보니 아래와 같은 그래프가 나왔다.
- [수컷쥐의 피라]
즉, 피로나리딘 인산염은 폐, 간 등의 조직에 잘 축적된다는 것이다.
5. Review of the clinical pharmacokinetics of artesunate and its active metabolite dihydroartemisinin following intravenous, intramuscular, oral or rectal administration논문
In vivo 실험으로 성인, 소아를 대상으로 알테수네이트를 정맥 내 주사 (IV), 근육 내 주사(IM), 경구, 직장[26]으로 투여했을 때의 혈중농도와 반감기를 실험한 논문이다. 여기서 주목해야할 것은 알테수네이트의 혈중농도 계산법이다. 먼저 알테수네이트는 반감기가 30분 정도로 매우 짧다. 따라서 피로나리딘 처럼 조직내 농도로 계산하지 않고 혈중 농도로 계산한다.
알테수네이트는 몸에 들어오면 매우 빠르게 DHA(Dihydroartemisinin)[27]로 전환된다.
즉, 너무 빨리 DHA로 전환되기 때문에 혈중농도 계산에서 알테수네이트의 몰 농도만 계산하면 안되고, DHA의 몰 농도까지 같이 합쳐 계산해야 한다. 그래야 원래 투여한 알테수네이트의 혈중농도가 나온다. DHA 역시 알테수네이트와 동일한 항바이러스 효과를 지니나 알테수네이트가 좀 더 효과가 강하다.
그렇다면 알테수네이트(Artesunate)도 유효농도에 도달하는가?
위 논문에 따르면, 투여 초기 알테수네이트의 농도는 4 uM로써 유효농도에 100% 도달한다.
7월 논문에 따르면, 피로나리딘과 조합하여 사용했을 때 IC50이 0.7~1.4 uM이기 때문에 한참 상회하는 농도이다.위 논문에 따르면, 투여 초기 알테수네이트의 농도는 4 uM로써 유효농도에 100% 도달한다.
2.5. 피라맥스 독성과 부작용 논문
1. 클로로퀸, 하이드록시 클로로퀸과 피라맥스의 독성 비교 논문과 기사1-1. Review of pyronaridine anti-malarial properties and product characteristics 논문
In dogs, oral pyronaridine 12 or 24 mg/kg/day for 30 days was well tolerated with no changes in laboratory parameters or ECG.
개에게 피로나리딘을 하루 4알, 8알을 30일동안 먹인 후: 심전도와 혈액검사 정상
개에게 피로나리딘을 하루 4알, 8알을 30일동안 먹인 후: 심전도와 혈액검사 정상
In dogs, oral pyronaridine 12 mg/kg/day (n = 2) or 24 mg/kg/day (n = 2) for 30 days was well tolerated with no changes in laboratory parameters or ECG. The same daily dose of oral chloroquine elicited multiple symptoms including salivating, tremor, vomiting and white foam spitting and all the animals died; death on Day 8 and Day 30 for the 12 mg/kg/day dose (n = 2) and on Day 5 and Day 14 for the 24 mg/kg/day dose (n = 2)
클로로퀸을 똑같은 용량으로 주었더니 모든 동물이 사망
클로로퀸을 똑같은 용량으로 주었더니 모든 동물이 사망
2. WHO(세계보건기구)의 필수의약품 안전성 검토자료WHO 자료
Overall comparative safety of pyronaridine /artesunate tablets and granules(page 8)
피로나리딘/아르테수네이트 정제 및 과립의 전반적인 비교 안전성
Approximately 3000 subjects received pyronaridine /artesunate across the completed Phase I, Phase II, and Phase III studies.
약 3000명의 피로나리딘/아르테수네이트가 완료된 1단계, 2단계 및 3단계 연구에 걸쳐 투여되었다.
약 3000명의 피로나리딘/아르테수네이트가 완료된 1단계, 2단계 및 3단계 연구에 걸쳐 투여되었다.
Safety was assessed in these studies by physical examinations, adverse events, vital signs, laboratory assessments (haematology, biochemistry, urinalysis), clinical signs and symptoms, and 12-lead electrocardiogram (ECG). The main adverse events observed in the pyronaridine /artesunate group included headache, cough, abdominal pain, vomiting and nausea. Vomiting was the most common adverse events leading to study drug discontinuation and withdrawal from the studies.
이러한 연구에서 안전성은 신체 검사, 부작용, 활력징후, 실험실 평가(해모학, 생화학, 소변 분석), 임상 징후 및 증상, 12 유도 심전도(ECG)에 의해 평가되었다. 피로나리딘/아르테수네이트 그룹에서 관찰된 주요 부작용으로는 두통, 기침, 복통, 구토, 메스꺼움이 있었다. 구토는 약물 중단과 연구 탈퇴로 이어지는 가장 흔한 부작용이었다.
이러한 연구에서 안전성은 신체 검사, 부작용, 활력징후, 실험실 평가(해모학, 생화학, 소변 분석), 임상 징후 및 증상, 12 유도 심전도(ECG)에 의해 평가되었다. 피로나리딘/아르테수네이트 그룹에서 관찰된 주요 부작용으로는 두통, 기침, 복통, 구토, 메스꺼움이 있었다. 구토는 약물 중단과 연구 탈퇴로 이어지는 가장 흔한 부작용이었다.
From the literature, the profile of adverse events of pyronaridine or artesunate includes abdominal pain and appetite perturbation that may result from pyronaridine therapy and possibly from artesunate. CNS-related events and QT interval prolongation have been reported in up to 1% of patients in a single review of artemisinin derivatives but no such changes were evident with the present combination, whether in the animal studies or in clinical trials, either with pyronaridine or artesunate alone or in combination.n clinical trials, either with pyronaridine orrtesunate alone or in combination.
문헌에 따르면, 피로나리딘 또는 아르테수네이트의 부작용의 프로파일은 피로나리딘 치료와 아르테수네이트에서 발생할 수 있는 복통과 식욕 동요를 포함한다. CNS 관련 사건 및 QT 간격 연장은 아르테미신 파생물에 대한 단일 리뷰에서 최대 1%의 환자에서 보고되었지만, 동물 연구나 임상 실험, 피로나리딘 또는 아르테수네이트 단독 또는 결합 중 현재 조합에서는 이러한 변화가 뚜렷하지 않았다.
문헌에 따르면, 피로나리딘 또는 아르테수네이트의 부작용의 프로파일은 피로나리딘 치료와 아르테수네이트에서 발생할 수 있는 복통과 식욕 동요를 포함한다. CNS 관련 사건 및 QT 간격 연장은 아르테미신 파생물에 대한 단일 리뷰에서 최대 1%의 환자에서 보고되었지만, 동물 연구나 임상 실험, 피로나리딘 또는 아르테수네이트 단독 또는 결합 중 현재 조합에서는 이러한 변화가 뚜렷하지 않았다.
SUMMARY OF SAFETY(page 15)
안전성 요약
Occasional neutropenia, reticulocytopenia and elevated liver enzymes were reported, as well as dizziness, nausea, vomiting and diarrhoea reported in a series of patients treated with artesunate or artemether. Adverse events associated with artesunate treatment are transient in nature. At a total dose level of 12 mg/kg artesunate was well tolerated with no evidence of attributable CNS-related, ECG changes or allergic reactions. Since acute malaria is associated with symptoms of lassitude, nausea, vomiting, abdominal pain, dizziness, headache, muscle pain, and sometimes diarrhoea, it is often difficult in the acute phase of the disease to distinguish disease effects from drug effects (Price et al, 1999). In none of the reviews were serious adverse events associated with therapy from pyronaridine or artesunate other than anecdotal reports of allergic reaction.
간혹 중성화증, 망막구균증, 상승된 간 효소 등이 보고되었고, 아르테수네이트 또는 아르테메테르로 치료된 일련의 환자에게서 어지럼증, 메스꺼움, 구토, 설사 증세가 보고되었다. 아르테수네이트 치료와 관련된 부작용은 본질적으로 일시적이다. 총 용량 수준 12mg/kg 아르테순산염은 CNS 관련 귀책적, 심전도 변화 또는 알레르기 반응의 증거 없이 잘 용인되었다. 급성 말라리아는 구역질, 메스꺼움, 구토, 복통, 어지러움, 두통, 근육통, 때로는 설사 등의 증상과 연관되어 있기 때문에 질병의 급성 단계에서는 질병 효과를 약물 효과와 구별하기가 어려운 경우가 많다(Price et al, 1999). 리뷰 중 어느 것도 알레르기 반응에 대한 일화 보고서 외에 피로나리딘이나 아르테순네이트의 치료와 관련된 심각한 부작용은 아니었다.
간혹 중성화증, 망막구균증, 상승된 간 효소 등이 보고되었고, 아르테수네이트 또는 아르테메테르로 치료된 일련의 환자에게서 어지럼증, 메스꺼움, 구토, 설사 증세가 보고되었다. 아르테수네이트 치료와 관련된 부작용은 본질적으로 일시적이다. 총 용량 수준 12mg/kg 아르테순산염은 CNS 관련 귀책적, 심전도 변화 또는 알레르기 반응의 증거 없이 잘 용인되었다. 급성 말라리아는 구역질, 메스꺼움, 구토, 복통, 어지러움, 두통, 근육통, 때로는 설사 등의 증상과 연관되어 있기 때문에 질병의 급성 단계에서는 질병 효과를 약물 효과와 구별하기가 어려운 경우가 많다(Price et al, 1999). 리뷰 중 어느 것도 알레르기 반응에 대한 일화 보고서 외에 피로나리딘이나 아르테순네이트의 치료와 관련된 심각한 부작용은 아니었다.
The profile of adverse events in patients has been established for pyronaridine /artesunate in clinical trials (phase I to III studies) in approximately 2925 adults and children suffering from uncomplicated malaria with an age range of 3 months to 60 years of age.
연령 범위가 3개월에서 60세까지이며 복잡하지 않은 말라리아를 앓고 있는 약 2925명의 성인과 어린이를 대상으로 임상시험(1~3단계 연구)에서 피로나리딘/아르테수네이트에 대한 환자의 부작용 프로필이 확립되었다.
연령 범위가 3개월에서 60세까지이며 복잡하지 않은 말라리아를 앓고 있는 약 2925명의 성인과 어린이를 대상으로 임상시험(1~3단계 연구)에서 피로나리딘/아르테수네이트에 대한 환자의 부작용 프로필이 확립되었다.
The adverse event profile of pyronaridine /artesunate was consistent with those reported for pyronaridine and artemisinins as monotherapy. Treatment-emergent adverse events reported for ≥5.0% of subjects in any study were headache (10.6%) and cough (5.9%). Most adverse events are expected to be of mild or moderate nature and to resolve spontaneously. In some cases it may be difficult to distinguish adverse events such as vomiting, headache and fever from malarial symptoms. The most common treatment-emergent adverse events leading to study drug discontinuation in each study was vomiting.
피로나리딘/아르테순네이트의 부작용 프로파일은 피로나리딘과 아르테미시닌에 대해 모노 테라피로 보고된 것과 일치했다. 모든 연구에서 실험 대상의 5.0%에 대해 보고된 치료 비상 부작용은 두통(10.6%), 기침(5.9%)이었다. 대부분의 불리한 사건들은 온화하거나 온건한 성질이며 자발적으로 해결될 것으로 예상된다. 어떤 경우에는 구토, 두통, 발열과 같은 부작용을 말라리아 증상과 구별하기가 어려울 수 있다. 각 연구에서 약물 연구 중단을 초래하는 가장 흔한 치료 부작용은 구토였다.
피로나리딘/아르테순네이트의 부작용 프로파일은 피로나리딘과 아르테미시닌에 대해 모노 테라피로 보고된 것과 일치했다. 모든 연구에서 실험 대상의 5.0%에 대해 보고된 치료 비상 부작용은 두통(10.6%), 기침(5.9%)이었다. 대부분의 불리한 사건들은 온화하거나 온건한 성질이며 자발적으로 해결될 것으로 예상된다. 어떤 경우에는 구토, 두통, 발열과 같은 부작용을 말라리아 증상과 구별하기가 어려울 수 있다. 각 연구에서 약물 연구 중단을 초래하는 가장 흔한 치료 부작용은 구토였다.
Pyronaridine / artesunate was well tolerated in all age group: no notable differences in incidence of treatment-emergent adverse events were observed by age group. However subjects below 5 years age had notably higher incidences compared with subjects 5-12 years, >12-<18 years, and/or ≥18 years of age of the following treatment-emergent adverse events: anaemia, vomiting, influenza like illness, pyrexia, bronchitis, upper respiratory tract infection, blood glucose decreased, platelet count increased, and cough.
피로나리딘/아르테순네이트는 모든 연령대에서 잘 용인되었다. 치료에서 발생하는 부작용 발생의 두드러진 차이는 연령대별로 관찰되지 않았다. 그러나 5세 미만 대상자는 5-12세, 12-18세, 18세 이상 대상자와 비교하여 현저하게 높은 발병률을 보였으며, 치료 시 발생하는 부작용으로 빈혈, 구토, 질병과 같은 인플루엔자, 발열, 기관지염, 상호흡기 감염, 혈당 감소, 혈소판 수 증가 및 기침이 나타났다.
피로나리딘/아르테순네이트는 모든 연령대에서 잘 용인되었다. 치료에서 발생하는 부작용 발생의 두드러진 차이는 연령대별로 관찰되지 않았다. 그러나 5세 미만 대상자는 5-12세, 12-18세, 18세 이상 대상자와 비교하여 현저하게 높은 발병률을 보였으며, 치료 시 발생하는 부작용으로 빈혈, 구토, 질병과 같은 인플루엔자, 발열, 기관지염, 상호흡기 감염, 혈당 감소, 혈소판 수 증가 및 기침이 나타났다.
The incidences of headache and myalgia were notably higher among subjects ≥18 years of age compared with subjects in the younger age categories. Also the incidence of bronchitis was notably greater in the pyronaridine /artesunate group than in the all comparators group among subjects <5 years of age (11.5% vs. 4.2%).
두통과 골수염의 발병률은 18세 이상 피험자들 사이에서 그보다 젊은 연령층의 피험자들과 비교했을 때 두드러지게 높았다. 또한 기관지염의 발병률은 피로나리딘/아르테순산염 그룹에서 5세 미만의 피험자 중 모든 대조군 그룹에서보다 두드러지게 높았다(11.5% vs. 4.2%).
두통과 골수염의 발병률은 18세 이상 피험자들 사이에서 그보다 젊은 연령층의 피험자들과 비교했을 때 두드러지게 높았다. 또한 기관지염의 발병률은 피로나리딘/아르테순산염 그룹에서 5세 미만의 피험자 중 모든 대조군 그룹에서보다 두드러지게 높았다(11.5% vs. 4.2%).
Pyronaridine /artesunate treatment was associated with transient ALT elevations in a small subset of subjects. The early onset (Day 3-7) and rapid resolution are consistent with a direct, low-level toxicity and do not indicate a risk of progressive liver injury with 3-day pyronaridine / artesunate treatment.
피로나리딘/아르테순산염 치료는 피험자의 작은 부분 집합에서 과도 ALT 표고와 관련이 있었다. 조기 발병(3-7일)과 신속한 해결은 직접적이고 낮은 수준의 독성과 일치하며, 3일 피로나리딘/아르테순산염 치료로 인해 진행성 간 상해의 위험을 나타내지 않는다.
피로나리딘/아르테순산염 치료는 피험자의 작은 부분 집합에서 과도 ALT 표고와 관련이 있었다. 조기 발병(3-7일)과 신속한 해결은 직접적이고 낮은 수준의 독성과 일치하며, 3일 피로나리딘/아르테순산염 치료로 인해 진행성 간 상해의 위험을 나타내지 않는다.
Electrocardiogram (ECG) findings of any clinically significant abnormalities were very few and do not suggest a safety concern with pyronaridine /artesunate treatment. No ECG conduction or rhythm changes have been identified in association with pyronaridine / artesunate treatment.
임상적으로 유의한 이상 소견에 대한 심전도(ECG) 결과는 매우 적었으며 피로나리딘/아르테순산염 치료와 관련된 안전 문제를 제기하지 않았다. 피로나리딘/아르테순산염 치료와 관련하여 심전도 전도나 리듬 변화는 확인되지 않았다.
임상적으로 유의한 이상 소견에 대한 심전도(ECG) 결과는 매우 적었으며 피로나리딘/아르테순산염 치료와 관련된 안전 문제를 제기하지 않았다. 피로나리딘/아르테순산염 치료와 관련하여 심전도 전도나 리듬 변화는 확인되지 않았다.
11. SUMMARY OF COMPARATIVE EVIDENCE ON SAFETY (page 54)
11. 안전에 대한 비교 근거 요약
11.1 Safety and tolerability
11.1 안전성과 허용오차
Overview of Safety
안전 개요
Extent of Exposure and Disposition
노출 및 처분 범위
Approximately 3000 subjects received pyronaridine /artesunate across the completed Phase I, Phase II, and Phase III studies.
약 3000명의 피로나리딘/아르테수네이트가 완료된 1단계, 2단계 및 3단계 연구에 걸쳐 투여되었다.
약 3000명의 피로나리딘/아르테수네이트가 완료된 1단계, 2단계 및 3단계 연구에 걸쳐 투여되었다.
Safety was assessed in these studies by physical examinations, adverse events (AEs), vital signs, laboratory assessments (haematology, biochemistry, urinalysis), clinical signs and symptoms, and 12-lead electrocardiogram (ECG).
이러한 연구에서 안전성은 신체 검사, 부작용(AE), 활력징후, 실험실 평가(해모학, 생화학, 소변 분석), 임상 징후 및 증상, 12 유도 심전도(ECG)에 의해 평가되었다.
이러한 연구에서 안전성은 신체 검사, 부작용(AE), 활력징후, 실험실 평가(해모학, 생화학, 소변 분석), 임상 징후 및 증상, 12 유도 심전도(ECG)에 의해 평가되었다.
The main adverse events observed in the pyronaridine / artesunate group included headache, cough, abdominal pain, vomiting and nausea. Vomiting was the most common adverse events leading to study drug discontinuation and withdrawal from the studies.
피로나리딘/아르테순산염 그룹에서 관찰된 주요 부작용으로는 두통, 기침, 복통, 구토, 메스꺼움 등이 있다. 구토는 약물 중단과 연구 탈퇴로 이어지는 가장 흔한 부작용이었다.
피로나리딘/아르테순산염 그룹에서 관찰된 주요 부작용으로는 두통, 기침, 복통, 구토, 메스꺼움 등이 있다. 구토는 약물 중단과 연구 탈퇴로 이어지는 가장 흔한 부작용이었다.
Common Adverse Events
일반적인 부작용
Treatment-emergent adverse events reported for ≥5.0% of subjects in any treatment group across all Pyronaridine / Artesunate Phase II/III studies were headache (10.6%) and cough (5.9%) in the pyronaridine / artesunate group;
모든 피로나리딘/아르테순네이트 2/3단계 임상에 걸쳐 모든 치료제 그룹의 피험자의 5.0% 이상에 대해 보고된 치료-비상 부작용은 두통(10.6%), 기침(5.9%) - 피로나리딘/아르테순네이트 그룹이다.
모든 피로나리딘/아르테순네이트 2/3단계 임상에 걸쳐 모든 치료제 그룹의 피험자의 5.0% 이상에 대해 보고된 치료-비상 부작용은 두통(10.6%), 기침(5.9%) - 피로나리딘/아르테순네이트 그룹이다.
headache (10.4%) and dizziness (6.6%) in the MQ + AS group
; 두통(10.4%) 및 어지럼증(6.6%) - MQ + AS 그룹
cough (9.1%), headache (7.6%), abdominal pain (5.1%), and upper respiratory tract infection (5.1%) in the AL group;
기침(9.1%), 두통(7.6%), 복통(5.1%), 상기도감염(5.1%) - 모든 치료제 그룹
headache (14.9%) and myalgia (9.2%) in the chloroquine group;
두통(14.9%) 및 골수(9.2%) - 클로로퀸 그룹
headache (9.9%) and cough (5.6%) in all comparators combined
두통(9.9%)과 기침(5.6%) - 모든 대조군
; 두통(10.4%) 및 어지럼증(6.6%) - MQ + AS 그룹
cough (9.1%), headache (7.6%), abdominal pain (5.1%), and upper respiratory tract infection (5.1%) in the AL group;
기침(9.1%), 두통(7.6%), 복통(5.1%), 상기도감염(5.1%) - 모든 치료제 그룹
headache (14.9%) and myalgia (9.2%) in the chloroquine group;
두통(14.9%) 및 골수(9.2%) - 클로로퀸 그룹
headache (9.9%) and cough (5.6%) in all comparators combined
두통(9.9%)과 기침(5.6%) - 모든 대조군
Differences in incidence of ≥5.0% between the pyronaridine / artesunate group and any of the other treatment groups were observed for dizziness (6.6% MQ + AS vs. 1.4% PA) and myalgia (9.2% chloroquine vs. 3.8% PA).
피로나리딘/아르테순네이트 그룹과 다른 치료 그룹 사이의 발병률 5.0% 이상의 차이는 현기증(MQ + AS 대 PA 1.4%)과 근질병(클로로퀸 9.2% 대 3.8% PA)에 대해 관찰되었다.
피로나리딘/아르테순네이트 그룹과 다른 치료 그룹 사이의 발병률 5.0% 이상의 차이는 현기증(MQ + AS 대 PA 1.4%)과 근질병(클로로퀸 9.2% 대 3.8% PA)에 대해 관찰되었다.
Deaths, Other Serious Adverse Events, and Adverse Events Leading to Premature Discontinuation
사망, 기타 심각한 부작용 및 조기 단종으로 이어지는 부작용
No subject died in the pyronaridine /artesunate clinical programme.
피로나리딘/아르테수네이트 임상 프로그램에서 죽은 환자는 없었다.
피로나리딘/아르테수네이트 임상 프로그램에서 죽은 환자는 없었다.
In the All Phase II/III Studies Population, the percentage of subjects with treatment-emergent serious adverse events ranged from 0.0% (chloroquine group) to 0.7% (MQ + AS group) across treatment groups and was 0.6% in the pyronaridine / artesunate group
모든 단계 II/III 연구 모집단에서 치료-발생의 심각한 부작용을 가진 환자의 비율은 치료 그룹 전체에서 0.0%(클로로퀸 그룹)에서 0.7%(MQ + AS 그룹)까지 다양했으며 피로나리딘/아르테순산염 그룹에서는 0.6%였다.
모든 단계 II/III 연구 모집단에서 치료-발생의 심각한 부작용을 가진 환자의 비율은 치료 그룹 전체에서 0.0%(클로로퀸 그룹)에서 0.7%(MQ + AS 그룹)까지 다양했으며 피로나리딘/아르테순산염 그룹에서는 0.6%였다.
Serious adverse events experienced by >1 subject in any treatment group were pyrexia (2 subjects), malaria (2 subjects), typhoid fever (2 subjects), and urinary tract infection (2 subjects) in the pyronaridine /artesunate group and cerebral malaria in the all comparators group (1 MQ + AS, 1 AL).
모든 치료 그룹에서 1명 이상의 환자가 경험한 심각한 부작용은 발열(2명), 말라리아(2명), 장티푸스열(2명), 요로감염(2명)이 피로나리딘/아르테순산염군에 있었고, 뇌성 말라리아는 모든 대조군(1MQ + AS, 1AL)에 있었다.
모든 치료 그룹에서 1명 이상의 환자가 경험한 심각한 부작용은 발열(2명), 말라리아(2명), 장티푸스열(2명), 요로감염(2명)이 피로나리딘/아르테순산염군에 있었고, 뇌성 말라리아는 모든 대조군(1MQ + AS, 1AL)에 있었다.
Only 4 serious adverse events in 3 subjects in the All Phase II/III Studies Population were considered by the Investigator to be at least possibly related to study drug: hepatic enzyme increased and abortion incomplete in a pyronaridine /artesunate subject (12+4 mg/kg) in a Phase II study (SP-C-002-05) and convulsion and grand mal convulsion in 2 MQ + AS subjects, respectively, in a Phase III study (SP-C-004-06).
모든 단계 II/III 연구 모집단의 3개 과목에서 단지 4개의 심각한 부작용만이 조사자가 최소한 연구 약물과 관련될 수 있다고 고려되는 것이었다. 즉, 2상 연구에서 피로나리딘/아르테순산염 환자(12+4mg/kg)에서는 간 효소는 증가했고, 낙태가 불완전했다. MQ + AS 피험자에서는 각각 2단계 연구(SP-C-00-2-05)에서 경련, 3단계 연구(SP-C-004-06)에서 대경련이 일어났다.
모든 단계 II/III 연구 모집단의 3개 과목에서 단지 4개의 심각한 부작용만이 조사자가 최소한 연구 약물과 관련될 수 있다고 고려되는 것이었다. 즉, 2상 연구에서 피로나리딘/아르테순산염 환자(12+4mg/kg)에서는 간 효소는 증가했고, 낙태가 불완전했다. MQ + AS 피험자에서는 각각 2단계 연구(SP-C-00-2-05)에서 경련, 3단계 연구(SP-C-004-06)에서 대경련이 일어났다.
In the All Phase II/III Studies Population, the percentage of subjects with treatment-emergent adverse events leading to study drug discontinuation ranged from 0.9% (chloroquine and MQ + AS groups) to 1.3% (AL group) across treatment groups and was 1.1% in the pyronaridine /artesunate group. The most common treatment-emergent adverse events leading to study drug discontinuation in each treatment group was vomiting (range: 0.7-1.2%).
모든 단계 II/III 연구 모집단에서 연구 약물 중단으로 이어지는 치료-발생의 부작용을 가진 피실험자의 비율은 치료 그룹 전체에 걸쳐 0.9%(클로로퀸 및 MQ + AS 그룹)에서 1.3%(AL 그룹)까지 다양했으며 피로나리딘/아르테스탄트 그룹에서는 1.1%였다. 각 치료 그룹에서 약물 연구 중단을 초래하는 가장 일반적인 치료 부작용은 구토(범위: 0.7-1.2%)였다.
모든 단계 II/III 연구 모집단에서 연구 약물 중단으로 이어지는 치료-발생의 부작용을 가진 피실험자의 비율은 치료 그룹 전체에 걸쳐 0.9%(클로로퀸 및 MQ + AS 그룹)에서 1.3%(AL 그룹)까지 다양했으며 피로나리딘/아르테스탄트 그룹에서는 1.1%였다. 각 치료 그룹에서 약물 연구 중단을 초래하는 가장 일반적인 치료 부작용은 구토(범위: 0.7-1.2%)였다.
Clinical Laboratory and Other Observations Related to Safety
안전성과 관련된 임상실험실 및 기타 관찰
Changes in haematology parameters were generally of similar magnitude across comparative treatment groups of pyronaridine/artesunate, MQ + AS, AL, and chloroquine treatment groups and are expected consequences of malaria infection and treatment. (Camacho, 1998; Looareesuwan, 1987; van Vugt, 1998; Hutagalung, 2005; Borrmann, 2005; Erhart, 2004; Davis, 1991; Camacho, 1999) A transient decrease in mean haemoglobin levels that peaked on Day 7 was observed in all treatment groups, an effect that was greater in the pyronaridine / artesunate and MQ + AS groups than in the AL and chloroquine groups. Falls in haemoglobin are common after effective treatment with a variety of anti-malarial drugs and so the findings in the studies are as expected.
혈액학 파라미터의 변화는 일반적으로 피로나리딘/아르테순산염, MQ + AS, AL 및 클로로퀸 치료 그룹의 비교 치료 그룹에 걸쳐 유사한 크기였으며 말라리아 감염 및 치료의 예상 결과이다. (Camacho, 1998; Looareesuwan, 1987; van Vugt, 1998; Hutagalung, 2005; Borrmann, 2004; Davis, 1991; Camacho, 1999) 모든 치료 그룹에서 평균 헤모글로빈 수치의 일시적 감소가 관찰되었으며, 이 효과는 피로나리딘/알테수네이트 그룹과 MQ+AS 그룹이 알테수네이트 클로로퀸 그룹보다 것으로 나타났다. 헤모글로빈의 저하는 다양한 말라리아 퇴치제를 사용한 효과적인 치료 후에 흔하며, 따라서 연구에서 발견된 것들은 예상대로이다. -> cf. 말라리아는 헤모글로빈과 결합하여 파괴시킨다. 그래서 빈혈옴.
혈액학 파라미터의 변화는 일반적으로 피로나리딘/아르테순산염, MQ + AS, AL 및 클로로퀸 치료 그룹의 비교 치료 그룹에 걸쳐 유사한 크기였으며 말라리아 감염 및 치료의 예상 결과이다. (Camacho, 1998; Looareesuwan, 1987; van Vugt, 1998; Hutagalung, 2005; Borrmann, 2004; Davis, 1991; Camacho, 1999) 모든 치료 그룹에서 평균 헤모글로빈 수치의 일시적 감소가 관찰되었으며, 이 효과는 피로나리딘/알테수네이트 그룹과 MQ+AS 그룹이 알테수네이트 클로로퀸 그룹보다 것으로 나타났다. 헤모글로빈의 저하는 다양한 말라리아 퇴치제를 사용한 효과적인 치료 후에 흔하며, 따라서 연구에서 발견된 것들은 예상대로이다. -> cf. 말라리아는 헤모글로빈과 결합하여 파괴시킨다. 그래서 빈혈옴.
Overall, pyronaridine /artesunate treatment was associated with transient alanine aminotransferase (ALT) elevations in a small subset of subjects. The early onset (Day 3-7) and rapid resolution are consistent with a direct, low-level toxicity. Serious idiosyncratic hepatotoxicity typically begins weeks or months after starting therapy.
전반적으로 피로나리딘/아르테순산염 치료는 피험자의 작은 부분 집합에서 과도 알라닌 아미노전달효소(ALT) 표고와 관련이 있었다. 조기 시작(3일-7일) 및 신속한 해결은 직접적이고 낮은 수준의 독성과 일치한다. 심각한 특이성 간독성은 일반적으로 치료를 시작한 후 몇 주 또는 몇 달 후에 시작된다. (피라맥스는 치료가 빨라서 이럴 일이 없다는 것임)
전반적으로 피로나리딘/아르테순산염 치료는 피험자의 작은 부분 집합에서 과도 알라닌 아미노전달효소(ALT) 표고와 관련이 있었다. 조기 시작(3일-7일) 및 신속한 해결은 직접적이고 낮은 수준의 독성과 일치한다. 심각한 특이성 간독성은 일반적으로 치료를 시작한 후 몇 주 또는 몇 달 후에 시작된다. (피라맥스는 치료가 빨라서 이럴 일이 없다는 것임)
These observations, combined with the fact that pyronaridine /artesunate is dosed for only 3 days, indicate that the risk of progressive liver injury to subjects treated with pyronaridine /artesunate is small. These findings were supported by a rigorous review by an independent safety monitoring board that included 3 expert hepatologists.
이러한 관측은 피로나리딘/아르테수네이트가 3일 동안만 투여된다는 사실과 결합되어 피로나리딘/아르테수네이트로 처리된 피험자에 대한 진행성 간 손상의 위험이 작다는 것을 보여준다. 이러한 발견은 3명의 전문 간염 의사가 포함된 독립 안전 모니터링 위원회의 엄격한 검토에 의해 뒷받침되었다. -> 3명의 간염전문의가 간에 문제 없다고 함.
이러한 관측은 피로나리딘/아르테수네이트가 3일 동안만 투여된다는 사실과 결합되어 피로나리딘/아르테수네이트로 처리된 피험자에 대한 진행성 간 손상의 위험이 작다는 것을 보여준다. 이러한 발견은 3명의 전문 간염 의사가 포함된 독립 안전 모니터링 위원회의 엄격한 검토에 의해 뒷받침되었다. -> 3명의 간염전문의가 간에 문제 없다고 함.
No unexpected or clinically concerning results were observed in the analysis of adverse events and potentially clinically significant laboratory values by intrinsic factors (age group, gender, race, weight), disease severity factors (previous malaria episode, number of previous malaria episodes in the last 12 months, baseline parasitaemia), or extrinsic factors (region, study drug dose).
내적 요인(연령, 성별, 인종, 체중), 질병 심각도 요인(이전 말라리아 환자 수, 지난 12개월 동안의 말라리아 환자 수, 기준 기생충혈증) 또는 외적요인(지역, 연구 약물 투여량)에 의한 부작용 및 잠재적으로 임상적으로 유의한 실험실 값 분석에서 예상치 못한 결과나 임상적으로 관련된 결과가 관찰되지 않았다.
내적 요인(연령, 성별, 인종, 체중), 질병 심각도 요인(이전 말라리아 환자 수, 지난 12개월 동안의 말라리아 환자 수, 기준 기생충혈증) 또는 외적요인(지역, 연구 약물 투여량)에 의한 부작용 및 잠재적으로 임상적으로 유의한 실험실 값 분석에서 예상치 못한 결과나 임상적으로 관련된 결과가 관찰되지 않았다.
Mean decreases in heart rate were observed in all treatment groups, a finding that has been observed in other studies of malaria treatment. (Ribeiro, 1998; Karbwang, 1992; Karbwang, 1994; Sowunmi, 1996) Bradycardia was recorded as an adverse event for 1.1% of pyronaridine /artesunate subjects and 0.8% of AL subjects.
평균 심박수 감소는 모든 치료 그룹에서 관찰되었으며, 말라리아 치료의 다른 연구에서 관찰된 결과이다. (리베이로, 1998; 카르방, 1992; 카르방, 1994; 소운미, 1996) 브래디카르디아는 피로나리딘/아르테수네이트 피험자의 1.1%, AL 피험자의 0.8%에 대한 부작용으로 기록되었다.
평균 심박수 감소는 모든 치료 그룹에서 관찰되었으며, 말라리아 치료의 다른 연구에서 관찰된 결과이다. (리베이로, 1998; 카르방, 1992; 카르방, 1994; 소운미, 1996) 브래디카르디아는 피로나리딘/아르테수네이트 피험자의 1.1%, AL 피험자의 0.8%에 대한 부작용으로 기록되었다.
The mean age of the subjects was 15 to 27 years across treatment groups. In relatively fit youths, a slow heart rate is not uncommon. Once the pyrexia of malaria, with its associated tachycardia, has been cleared, a slowing of the heart may suggest that treatment has resulted in the patient returning to his or her normal low heart rate.
피실험자들의 평균 연령은 치료 그룹 전체에 걸쳐 15세에서 27세였다. 비교적 건강한 청소년에서는 심장 박동이 느린 것이 드물지 않다. 일단 말라리아와 연관된 빈맥이 제거되면, 느려진 심박수는 치료가 환자를 정상적인 낮은 심박수로 돌아오는 결과를 가져왔다는 것을 암시할 수 있다.
피실험자들의 평균 연령은 치료 그룹 전체에 걸쳐 15세에서 27세였다. 비교적 건강한 청소년에서는 심장 박동이 느린 것이 드물지 않다. 일단 말라리아와 연관된 빈맥이 제거되면, 느려진 심박수는 치료가 환자를 정상적인 낮은 심박수로 돌아오는 결과를 가져왔다는 것을 암시할 수 있다.
Electrocardiogram findings of any significant abnormalities were low and do not suggest a safety concern with pyronaridine /artesunate treatment. QT was specifically measured in Phase I and in Phase II/III a review of QT was conducted for those subjects with adverse events identified in ICH Topic E14 as being those of particular risk for association with a prolonged QT. The conclusion of this detailed work is that pyronaridine / artesunate does not exhibit a potential to prolong QT/QTc.
심각한 이상 징후의 심전도 결과들은 적었으며, 피로나리딘/아르테수네이트 치료 시 안전 문제를 제기하지 않았다. QT는 1단계에서 특별히 측정되었으며, II/II단계에서 ICH Topic E14에서 장기 QT와의 연관성에 대한 특정 위험의 대상으로 식별된 부작용을 가진 대상자에 대해 QT 검토를 실시했다. 이 세부 연구의 결론은 피로나리딘/아르테순산염은 QT/QTC를 연장할 수 있는 가능성을 보이지 않는다는 것이다. -> 심혈관에 문제 없다.
심각한 이상 징후의 심전도 결과들은 적었으며, 피로나리딘/아르테수네이트 치료 시 안전 문제를 제기하지 않았다. QT는 1단계에서 특별히 측정되었으며, II/II단계에서 ICH Topic E14에서 장기 QT와의 연관성에 대한 특정 위험의 대상으로 식별된 부작용을 가진 대상자에 대해 QT 검토를 실시했다. 이 세부 연구의 결론은 피로나리딘/아르테순산염은 QT/QTC를 연장할 수 있는 가능성을 보이지 않는다는 것이다. -> 심혈관에 문제 없다.
The overall pattern of safety findings in subjects with a higher baseline parasitaemia did not appear to be associated with a different profile from that seen in the subject population as a whole.
기준 기생충혈증이 더 높은 피험자의 전반적인 안전 조사 패턴은 피험자 모집단 전체에서 나타난 것과 다른 프로파일과 관련이 없는 것으로 나타났다.
기준 기생충혈증이 더 높은 피험자의 전반적인 안전 조사 패턴은 피험자 모집단 전체에서 나타난 것과 다른 프로파일과 관련이 없는 것으로 나타났다.
Conclusions on Safety from Phase II/III
2/3단계의 안전에 관한 결론
Pyronaridine / artesunate and the comparator drugs (AL, MQ + AS, chloroquine) were well tolerated. The adverse event profiles of pyronaridine /artesunate and the comparator drugs were similar and consistent with those previously reported for pyronaridine, artemisinins, AL, MQ, and chloroquine.
피로나리딘/아르테순산염과 대조약(AL, MQ + AS, 클로로퀸)은 잘 용인되었다. 피로나리딘/아르테순산염 및 대조약의 부작용 프로파일은 피로나리딘, 아르테미시닌, AL, MQ, 클로로퀸에 대해 이전에 보고된 것과 유사하고 일관성이 있었다.
피로나리딘/아르테순산염과 대조약(AL, MQ + AS, 클로로퀸)은 잘 용인되었다. 피로나리딘/아르테순산염 및 대조약의 부작용 프로파일은 피로나리딘, 아르테미시닌, AL, MQ, 클로로퀸에 대해 이전에 보고된 것과 유사하고 일관성이 있었다.
Changes in haematology parameters were generally of similar magnitude in all treatment groups and are expected consequences of malaria infection and treatment.
혈액학 파라미터의 변화는 일반적으로 모든 치료 그룹에서 유사한 크기였으며 말라리아 감염과 치료의 예상 결과이다.
혈액학 파라미터의 변화는 일반적으로 모든 치료 그룹에서 유사한 크기였으며 말라리아 감염과 치료의 예상 결과이다.
Pyronaridine / artesunate treatment was associated with transient ALT elevations in a small number of subjects. The early onset (Day 3-7) and rapid resolution are consistent with a direct, low-level toxicity and do not indicate a risk of progressive liver injury with 3-day pyronaridine / artesunate treatment.
피로나리딘/아르테순산염 치료는 적은 수의 피험자의 과도 ALT 표고와 관련이 있었다. 조기 발병(3-7일)과 신속한 해결은 직접적이고 낮은 수준의 독성과 일치하며, 3일 피로나리딘/아르테순산염 치료로 인해 진행성 간 상해의 위험을 나타내지 않는다.
피로나리딘/아르테순산염 치료는 적은 수의 피험자의 과도 ALT 표고와 관련이 있었다. 조기 발병(3-7일)과 신속한 해결은 직접적이고 낮은 수준의 독성과 일치하며, 3일 피로나리딘/아르테순산염 치료로 인해 진행성 간 상해의 위험을 나타내지 않는다.
Other biochemistry laboratory observations, also expected consequences of malaria infection and treatment, were generally similar across treatment groups.
말라리아 감염과 치료의 예상 결과인 다른 생화학 실험실 관찰은 치료 그룹 전체에서 일반적으로 유사했다.
말라리아 감염과 치료의 예상 결과인 다른 생화학 실험실 관찰은 치료 그룹 전체에서 일반적으로 유사했다.
No unexpected or clinically concerning results were observed in the analysis of adverse and laboratory values by intrinsic factors (age group, gender, race, weight), disease severity factors (previous malaria episode, number of previous malaria episodes in the last 12 months, baseline parasitaemia), or extrinsic factors (region, study drug dose).
내적 요인(연령대, 성별, 인종, 체중), 질병 심각도 요인(이전 말라리아 에피소드, 최근 12개월 동안의 이전 말라리아 증상 수, 기준 기생충혈증) 또는 외적 요인(지역, 연구 약물 선량)에 의한 부작용 및 실험실 값의 분석에서 예상치 못한 결과나 임상적으로 관련된 결과가 관찰되지 않았다.
내적 요인(연령대, 성별, 인종, 체중), 질병 심각도 요인(이전 말라리아 에피소드, 최근 12개월 동안의 이전 말라리아 증상 수, 기준 기생충혈증) 또는 외적 요인(지역, 연구 약물 선량)에 의한 부작용 및 실험실 값의 분석에서 예상치 못한 결과나 임상적으로 관련된 결과가 관찰되지 않았다.
Mean decreases in heart rate were observed in all treatment groups, a finding that has been observed in other studies of malaria treatment. This is not unexpected in subjects who are responding to therapy and becoming afebrile.
평균 심박수 감소는 모든 치료 그룹에서 관찰되었으며, 말라리아 치료의 다른 연구에서 관찰된 결과이다. 이것은 치료에 반응하여 약물이 되고 있는 피실험자들에게서 예상하지 못한 일이 아니다.
평균 심박수 감소는 모든 치료 그룹에서 관찰되었으며, 말라리아 치료의 다른 연구에서 관찰된 결과이다. 이것은 치료에 반응하여 약물이 되고 있는 피실험자들에게서 예상하지 못한 일이 아니다.
Electrocardiogram results do not suggest a safety concern with pyronaridine /artesunate treatment.
심전도 검사 결과 피로나리딘/아르테수네이트 치료에는 안전 문제가 없습니다.
심전도 검사 결과 피로나리딘/아르테수네이트 치료에는 안전 문제가 없습니다.
3. 소식
3.1. 공식 발표
원래 신풍제약은 피라맥스의 코로나19 치료제 가능성에 대해 "우린 그런 효과 있는지 모른다"며 부인했었다.헌데 2020년 2월 28일 에볼라 바이러스 전문가로 꼽히는 미국 Collaborations Pharmaceuticals 소속 션 에킨스(Sean Ekins) 박사가 "피로나리딘 성분에 대한 임상이 가치있다고 생각한다"며 "반감기가 매우 긴 피로나리딘의 약물 동력학에 근거해 볼 때 단일 투약 용량으로 에볼라뿐 아니라 코로나19를 치료해 볼 수 있다"고 신풍제약 측에 연락을 취해 임상이 시작됐다.
영국 런던 세인트 조지스 대학 의과대학 연구팀 리뷰논문 발표기사논문
2020년 10월 20일, 영국 런던 세인트 조지스 대학 의과대학 연구팀은 20일(현지시간) 피로나리딘·알테수네이트가 약물 기전상 코로나19 치료제로의 가능성이 있다는 리뷰논문을 발표했다.
2021년 1월 1일, Trends in parasitology지 2021년 1월 볼륨 37, 1호 정식 학술지에 피라맥스 등재논문 추가테이블기사
신풍제약 항말라리아제 '피라맥스'(성분명 피로나리딘·알테수네이트)가 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 치료효과를 보일 수 있다는 논문이 2021년 1월 1일자로 국제학술지에 실렸다. Trends in parasitology은 세계적으로 유명한 과학·기술·의료 분야 학술전문 DB출판사인 엘스비어(Elsevier)에서 발행하는 기생충학 국제학술지로, 영향력 지수(Impact Factor)는 2019년 기준 6.918점이다. 기생충학 분야에서 글로벌 4위다. 이 논문은 이미 지난 8부 10/20일에서 다루었던 월컴트러스트 재단 지원하 영국/중국/싱가폴/독일/세네갈/말레이시아/가봉 등의 무려 8개국 다국적 연구진의 피라맥스 옹호 공식 논문으로 10/19일 온라인 공개되었던 것이 Trends in parasitology지에서 2021년 1월 볼륨 37, 1호에 정식 학술지로 출간된 것이다.
연구팀이 사람 폐 세포(Calu-3 cell)에 바이러스를 감염시키고 약물을 투여해 경과를 살폈다. 그 결과, 피로나리딘과 알테수네이트가 하이드록시클로로퀸보다 각각 16배, 57배 강한 항바이러스 효과를 보였다.
이어 연구팀은 알테수네이트가 코로나19 치료제로 쓰이고 있는 스테로이드 '덱사메타손'과 유사한 기능을 한다고 주장했다. 연구팀이 폐 세포가 손상된 쥐를 대상으로 한 시험에서 알테수네이트가 사이토카인폭풍을 일으키는 요인을 억제했다고 전했다.
현재 이런 중증의 염증 치료에는 덱사메타손 같은 스테로이드가 사용되고 있는데, 알테수네이트가 비슷한 치료효과를 나타내 주목할 만하다는 게 연구팀의 설명. 연구팀은 "덱사메타손은 산소 공급이 필요한 코로나19 중증 환자의 생존율을 향상하는 데 쓰인다"며 "알테수네이트는 덱사메타손과 유사한 효과를 보일 수 있지만, 부작용은 그보다 적은 것으로 보인다"고 설명했다.
연구팀이 사람 폐 세포(Calu-3 cell)에 바이러스를 감염시키고 약물을 투여해 경과를 살폈다. 그 결과, 피로나리딘과 알테수네이트가 하이드록시클로로퀸보다 각각 16배, 57배 강한 항바이러스 효과를 보였다.
이어 연구팀은 알테수네이트가 코로나19 치료제로 쓰이고 있는 스테로이드 '덱사메타손'과 유사한 기능을 한다고 주장했다. 연구팀이 폐 세포가 손상된 쥐를 대상으로 한 시험에서 알테수네이트가 사이토카인폭풍을 일으키는 요인을 억제했다고 전했다.
현재 이런 중증의 염증 치료에는 덱사메타손 같은 스테로이드가 사용되고 있는데, 알테수네이트가 비슷한 치료효과를 나타내 주목할 만하다는 게 연구팀의 설명. 연구팀은 "덱사메타손은 산소 공급이 필요한 코로나19 중증 환자의 생존율을 향상하는 데 쓰인다"며 "알테수네이트는 덱사메타손과 유사한 효과를 보일 수 있지만, 부작용은 그보다 적은 것으로 보인다"고 설명했다.
3.2. 국내 임상기관 및 임상상황
1. 임상환자 76명 모집완료 및 확대신풍제약홈페이지의약품안전나라기사신풍제약은 피라맥스(피로나리딘 인산염과 알테수네이트 복합제)의 코로나19 치료제 국내 임상2상의 신속한 진행을 위해 기존 임상시험 실시기관 외에 가톨릭대 은평성모병원, 충남대병원, 서울의료원 등 3개 기관을 추가했다고 5일 밝혔다.
회사는 현재까지 76명의 환자 투약이 완료된 상태이며, 지금의 환자 모집 속도로 임상이 진행될 경우 오는 4월에는 임상 2상을 완료할 것이라고 설명했다.
신풍제약 관계자는 "신풍제약은 피라맥스의 코로나 치료제 개발을 위해 전사적 역량을 쏟고 있고, 생활치료센터와 연계된 임상기관들을 추가했다"며 "코로나로 인해 고통받는 전 세계 환자들에게 도움을 줄 수 있도록 최선을 다하겠다"고 말했다.
2. 국내임상기관의약품안전나라임상수탁기관 : 노보텍[28]
| <colcolor=#fff><colbgcolor=#1f1927><rowcolor=#fff> 정식임상기관 | 주소 | 추가날짜 |
| 경북대학교병원 | 대구광역시 중구 동덕로 130 | 2020-09-22 |
| 고려대학교 의과대학 부속 구로병원 | 서울특별시 구로구 구로동로 148 | 2020-09-22 |
| 고려대학교의과대학부속안산병원 | 경기도 안산시 단원구 적금로 123 | 2020-09-22 |
| 국립중앙의료원 | 서울특별시 중구 을지로 245 | 2020-09-22 |
| 삼육서울병원 | 서울특별시 동대문구 휘경동 29-1, 산6-2 외 7필지 | 2020-09-22 |
| 아주대학교병원 | 경기도 수원시 영통구 월드컵로 164 | 2020-09-22 |
| 연세대학교의과대학 강남세브란스병원 | 서울특별시 강남구 언주로 211 | 2020-09-22 |
| 연세대학교의과대학세브란스병원 | 서울특별시 서대문구 연세로 50-1 | 2020-09-22 |
| 인하대학교의과대학부속병원 | 인천광역시 중구 인항로 27 | 2020-09-22 |
| 한림대학교강남성심병원 | 서울특별시 영등포구 신길로 1 | 2020-09-22 |
| <rowcolor=#fff> 2/23 추가확인된 임상기관 | 주소 | 추가날짜 |
| 충남대병원 | 대전광역시 중구 문화로 282 충남대학교병원 | 의약품안전나라 |
| 서울의료원 태릉생활치료센터 | 서울특별시 노원구 화랑로 727(공릉동, 태릉선수촌) | 의약품안전나라 |
| 서울시 은평 소방학교 생활치료센터 | 서울특별시 은평구 통일로 1031-21 | 의약품안전나라 |
3.3. 글로벌 임상 현황
- 2020.07.17: 국내 임상 2상 승인 및 착수 (미국 국립보건원 NIH)
- 2020.08.31: 남아공 임상 2상 승인 및 착수 (미국 국립보건원 NIH)
- 2020.09.29: MALCOV 임상 3상 승인 (PACTR) 이미 2상 결과 확인 추정됨
- 2020.11.24: ANTICOV 임상 공개 (DNDi) 피라맥스 임상약품으로 추가될 것을 암시
- 2020.12.18: MMV의 CEO, David Reddy 가 말라리아와 코로나 동시 치료를 위한 노력
- 2020.12.18: 남아공 임상 2상 일정 변경 (NIH)
- 2021.01.08: MALCOV 임상 3상 미국 국립보건원 NIH 등록
- 2021.01.10: 필리핀 2/3상 미국 국립보건원 NIH 등록(신풍제약 단독 임상)
- 2020.08.31: 남아공 임상 2상 승인 및 착수 (미국 국립보건원 NIH)
- 2020.09.29: MALCOV 임상 3상 승인 (PACTR) 이미 2상 결과 확인 추정됨
- 2020.11.24: ANTICOV 임상 공개 (DNDi) 피라맥스 임상약품으로 추가될 것을 암시
- 2020.12.18: MMV의 CEO, David Reddy 가 말라리아와 코로나 동시 치료를 위한 노력
- 2020.12.18: 남아공 임상 2상 일정 변경 (NIH)
- 2021.01.08: MALCOV 임상 3상 미국 국립보건원 NIH 등록
- 2021.01.10: 필리핀 2/3상 미국 국립보건원 NIH 등록(신풍제약 단독 임상)
2상 임상시험 - 국내, 남아공 ANTICOV기사NIH등록
1상의 성공을 바탕으로 코로나19의 치료제 임상실험으로 7월 17일 국내 2상에 돌입하였다. 2021년 3월 5일 원래 임상인원인 76명의 투약이 완료되었으며, 110명으로 임상인원을 늘렸음을 공식 발표했다. 의약품안전나라 인원을 늘렸음에도 임상종료시점을 연기하지 않았다.
2상 임상시험 - 남아공 ANTICOV기사NIH등록
남아공 임상은 MMV재단과 공동진행으로 2021년 6월 종료 예정이다. MMV 측에서 2021년 1월이 아니라 6월로 임상을 연장했다.
2상 임상시험 영국 연구팀 MALCOV- (2020.11.01 ~
2020년 11월 1일, 신풍제약과는 무관하게 영국 연구팀이 따로 케냐, 부르키나파소에서 피라맥스 임상을 시작하였다. 빌게이츠 재단이 자금지원하고, 미국 CDC까지 참여하는 대규모 임상이다. 임상에 드는 천문학적인 자금을 생각하면 타 회사의 특허약을 굵직굵직한 제 3자[29]가 임상해준다는 것이 이례적인 일이다.
3상 임상시험 (2021.01.08 ~ 2023.07.31. 종료 예정) NIH등록
2021. 01. 06. 영국 연구팀이 피라맥스 3상에 돌입했다는 기사가 올라왔다. 리버풀대학 열대 위생연구소(Liverpool School of Tropical Medicine)[30]가 아프리카 케냐·부르키나파소에서 코로나 환자를 대상으로 피라맥스의 치료효과를 확인하는 임상 3상이 클리니컬트라이얼즈(미국 임상시험 등록 사이트)에 정식 등록됐다.
필리핀 2/3상 임상시험(신풍제약 단독임상) (2021.01.15 ~ 2021.09.30. 완료 예정[31])NIH등록
신풍제약(대표 유제만)은 지난 4일 필리핀 식약처(FDA Philippines)로부터 코로나19 치료제로 개발 중인 항말라리아제 '피라맥스'(성분명 피로나리딘인산염/알테수네이트)의 임상 2/3상 시험을 승인받아 대규모 임상연구를 개시한다고 밝혔다.
필리핀 임상은 경증, 중등증 및 중증환자 402명을 대상으로 코로나19 치료제로서의 피라맥스의 유효성과 안전성을 확인하며 필리핀 국가지정병원 임상시험실시기관인 Philippine General Hospital[32]을 중심으로 총 6개 병원에서 진행된다.
해당 임상에서는 먼저 2상 시험으로 20명 환자에서 질환의 중등도에 따른 피라맥스의 안전성과 유효성을 평가한 후, 적합한 환자군 총 382명에서 무작위 배정, 암맹 3상시험이 진행된다.
필리핀 임상은 경증, 중등증 및 중증환자 402명을 대상으로 코로나19 치료제로서의 피라맥스의 유효성과 안전성을 확인하며 필리핀 국가지정병원 임상시험실시기관인 Philippine General Hospital[32]을 중심으로 총 6개 병원에서 진행된다.
해당 임상에서는 먼저 2상 시험으로 20명 환자에서 질환의 중등도에 따른 피라맥스의 안전성과 유효성을 평가한 후, 적합한 환자군 총 382명에서 무작위 배정, 암맹 3상시험이 진행된다.
3.4. 임상 2상 결과 발표
신풍제약은 피라맥스 임상 국내 2상 결과 톱라인을 7월 5일 발표했다.#발표에 따르면 유효성평가에서 일차평가변수로 설정된 RT-PCR 진단키트 기반 코로나-19 바이러스 음성으로 전환된 환자비율(음전율)의 경우 피라맥스군(52명)과 대조군(58명)간 차이가 없었다.
다만, RT-PCR 진단키트기반바이러스 음성의 기준값 논란과 위양성 문제가 최근 제기되고 있어, 감염력이 있는 생존바이러스(감염성바이러스, infectious viable virus) 음전율을 추가분석한 결과, 고령, 비만, 기저질환 동반등 중증악화율이 높은 고위험군에서 피라맥스군은 투약 전 기저시점에서 바이러스를 보유한 모든 환자에서 10일 후 100% 음전을 이룬 반면, 위약군은 28일까지 100% 음전에는 도달하지 못했다(28일차 위약군 2/28).
또한, 전체 환자군에서는 유의하지 않았으나, 감염성바이러스 고보유환자군(전체환자 중 감염성바이러스보유량 상위 50% 환자)에서 피라맥스 투약 3일차 감염성바이러스양이 위약군 대비 2.8배 유의적으로 감소됐다.(투약 전 바이러스양에 대한 변화량, 피라맥스군 보정평균 96.3% 감소 vs. 위약군 34.5% 감소, p=0.0143)
결국 올라가던 신풍의 주가가 10만 원에서 6만 7천 원으로 반갈죽을 당했다. 시가총액 1.5조 증발.
이에 따라 신풍제약은 후속임상 3상에 대해 데이터 분석 완료 후 식약처에 임상 3상 시험신청서를 제출해 대규모 임상에 들어갈 것이라고 밝혔다.
3.5. 임상 3상 계획 승인
신풍제약은 2021년 8월 27일 식품의약품안전처로부터 코로나19 치료제로 개발 중인 말라리아 치료제 '피라맥스' 임상 3상 계획 승인을 받았다고 공시했다. 임상을 신청한지 약 두 달 만이다.3.6. 임상 2/3상 1단계 결과 발표
신풍제약은 2022년 2월 25일에 '피라맥스' 코로나 임상 2/3상 1단계 결과를 발표했다.#신풍제약은 현재 필리핀에서 총 402명을 대상으로 피라맥스의 코로나 임상 2/3상을 진행 중이다. 임상은 두 단계로 나눠서 진행되는데, 이번에 결과가 발표된 것은 이 가운데 1단계 임상이다.
1단계 임상은 총 20명을 대상으로 진행됐다. 경증환자 8명, 중등증환자 3명, 중증환자 9명이 임상에 참여했다. 신풍제약은 피라맥스 투여 후 28일 동안 안전성 평가를 포함하여 예후 개선효과와 바이러스 억제 효과를 관찰했다.
그 결과 투약 후 28일 시점에서 '증상이 개선(WHO 점수 2점 이상 개선)된 환자 비율'은 치료목적 입원 환자에서 93.8%였다. 이 가운데 적극적인 산소치료가 필요치 않은 경증·중등증 입원 환자에서는 100%, 적극적인 산소치료가 필요했던 중증 입원 환자에서는 88.9%로 나타났다.
중증 입원 환자의 경우 적극적인 산소치료 종료까지의 시간이 7일(중앙값)이었다. 코로나 19 감염으로 기저시점부터 폐렴 증상이 있었던 13명 중 92.3%인 12명에서 폐렴 증상이 완쾌됐다.
바이러스 억제 효과는 피라맥스 복용 3일째 코로나 19 바이러스 RNA 부하량이 기저시점 대비 99.3%로 감소한 것으로 관찰됐다.
약물 이상반응으로는 구토 1건과 메스꺼움 1건이 보고됐다. 예상하지 못한 중대한 약물이상반응(SUSAR)은 없었다. 이러한 결과는 글로벌 위원으로 구성된 데이터안전성모니터링 위원회(DSMB)를 통해 검증됐다.
[1] 두 물질이 합쳐진 것이 특허이다.[2] 신풍제약 관계자는 "피라맥스정은 신풍제약이 국내 제16호 신약으로 허가받아 글로벌 신약으로 소유권을 지니고 있으며, 앞으로 국내임상은 물론 해외임상에서도 박차를 가해 최대한 빠른 시일 안에 임상 결과를 확보하고 유효하고 안전한 치료제 개발로 전 세계적인 위기 사항을 극복하는데 이바지할 수 있도록 최선을 다할 것"이라고 밝혔다.[3] 구토 시 소화제와 같이 복용[4] 피라맥스정은 2011년 8월 수출용으로 허가받은 뒤 주로 동남아 등에서만 판매돼 왔다. 실제로 허가 이후 피라맥스정의 국내 처방액은 2019년까지 '0'원으로 집계됐다. 그러다 지난해 2월 처음으로 21만원의 처방액을 기록하더니 5월 4000만원, 6월 1217만원, 7월 4379만원, 8월 1억6498만원 등 가파른 성장률을 보였다. 코로나19 확진자가 가장 많이 발생한 지난해 12월(2만6568명)에는 처방액이 1억9222만원에 달했다.[5] HCQ, Pyronaridine, CQ, Tilorone[6] Pyronaridine tetraphosphate was found to be a potent inhibitor of Lysotracker accumulation in MCF7 lysosomes in vitro (IC50 = 0.56 μM). In contrast, artesunate showed no appreciable inhibition of Lysotracker (Figure 2). Tilorone (IC50 = 3.09 μM), chloroquine (IC50 = 6.21 μM) and finally quinacrine (IC50 = 7.31 μM) were less potent inhibitors of Lysotracker accumulation in MCF7 lysosomes in vitro (Figure S2).[7] IC50은 50% 사멸농도를 뜻한다.[8] PH6일때 급격한 융합이 일어난다 When pH drops to 6 or below, rapid fusion between the membranes of viruses and the liposomes occurs.[9] ORF = Open Reading Frame[10] 베타코로나바이러스에 속하는 바이러스는 3a인듯[11] 분자도킹, 분자역학적 계산에 의한 스크리밍을 통해[12] 약물-표적 결합에너지 추정[13] ISG에 대해서는 아래 알테수네이트 쪽에 논문이 있다.[14] egress[15] ORF = Open Reading Frame[16] SARS-COV-2도 여기에 속함[17] Mx protein 등[18] 선감염 후처치다. 선처치 후감염은 차단효과를 확인하지만, 선감염 후처치는 진정으로 치료가 되는지를 확인할 수 있다.[19] Inhibitory Concentration[20] 바이러스, 효소, 세균 등[21] Cytotoxic Concentration[22] Sensitivity Index[23] 원숭이 신장 세포[24] ![파일:고대병원논문04.png]()
[25] 피로나리딘 인산염에 탄소 방사성 동위원소를 합성[26] 좌약[27] 알테수네이트의 활동 대사 산물[28] 노보텍 기사[29] 무려 미국의 질병청 CDC와 영국이다!![30] LSTM은 전세계 최초 최고의 열대의학 연구 교육 기관임[31] 그러나 닥터심의 필리핀 임상디자인 설명에 따르면, 필리핀 임상은 죽은 바이러스도 양성으로 잡히는 PCR 음전률 검사를 빼고, 임상증상평가를 중심으로 디자인 했기 때문에 임상 결과는 빠르면 한 달안에 나온다고 한다. 오픈라벨 임상[32] 필리핀 최고 명문 필리핀 국립대학( UP )에 소속된 필리핀 최고의 필리핀 종합병원에서의 임상 3상 시험.